Gyógyszergyártás

1. Gyógyszergyártás

2. Gyógyszergyártás • Nem vonatkozik magisztrális gyógyszerkészítésre • engedélyezi az OGYI • személyi és tárgyi követelmények: GMP + felelősségbiztosítási szerződés • A GMP-t ellenőrzi: szintén az OGYI Összefoglalás

3. Engedélyezés • Helyszíni szemle (OGYI) • majd az engedély kiadása (határidő a gyógyszertörvényben!) Az OGYI – kérésre – az engedély meglétét igazolja • külföldre is, „WHO bizonylatolási rendszer a kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerekről” • ez az EU-ban is elfogadott, de egymástól az EGT-hatóságok nem kérik

4. Gyógyszergyártás Részletezi a 44/2005. (X. 19.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről

5. Az engedély kiadásának feltételei: • A helyes gyártási gyakorlatnak (Good Manufacturing Practice, GMP) való megfelelés, mert ez biztosítja, hogy a gyógyszer megfelel a forgalomba hozatali engedélyben rögzített feltételeknek A GMP rövid „jogi” szövege a rendelet 1. sz. melléklete, teljes hatályos szövegét – az EU-szöveg alapján - az OGYI hivatalos lapjában és honlapján megjelenteti

6. Az engedély kiadásának feltétele még: 2) A gazdálkodó szervezet rendelkezzen felelősségbiztosítási szerződéssel a tevékenysége során esetlegesen okozott kár megtérítésére

7. A gyógyszergyártási engedély Kérelmezés: a rendelet 2. sz. melléklete szerinti formanyomtatványon, ehhez a 3. sz. melléklet is segítséget nyújt (a gyógyszerformák megjelölése) Azaz: nincs „általános” gyógyszer-gyártási engedély: adott gyógyszerekre/gyógyszerformákra lehet kérelmezni

8. Mire lehet/kell engedélyt kérni? • Gyártásra vagy csak (szét)csomagolásra, minőségellenőrzésre és felszabadításra • Nem-EGT tagállamban gyártott gyógyszer importjára, minőségellenőrzésére és felszabadítására (erre gyártási engedély kell!) • Forgalomba hozatali engedéllyel bíró (gyári) készítményre és/vagy hatóanyagra • Egyféle vagy többféle gyógyszerformára • Csak a saját telephelyen vagy bérmunkában máshol gyártottra is

9. Gyógyszerformák, amire gyártási engedély kérhető • Steril (felsorolás) • Szilárd (felsorolás) • Lágy (felsorolás) • Folyékony (felsorolás) • Egyéb (pl. szövetragasztó) • Orvosi gázok • Gyógyszer-hatóanyagok • Radioaktív gyógyszerek

10. Speciális tevékenységek, amelyekre gyógyszergyártási engedély kérhető, pl. • Aqua destillata • Klinikai vizsgálati készítmény • Antibiotikum-tartalmú gyógyszer • Citosztatikum-tartalmú gyógyszer • Hormontartalmú gyógyszer • Homeopátiás gyógyszer gyártása

11. Vajon miért speciális az antibiotikum, hormon, citosztatikum tartalmú gyógyszerkészítmény? • Minden esetben a keresztszennyeződés veszélye miatt! (=gyógyszer szennyez másik gyógyszert) • Antibiotikum: • allergia (penicillin!) • rezisztencia kialakulása • Hormon: erős hatású kis mennyiségben is! • Citosztatikum: toxikus!

12. (folytatás) • Gyógyszerhatóanyagok • Steril hatóanyagok • Gyógyszeranyagok és/vagy készítmények csomagolása (ismét az előzőek szerinti bontásban, pl. hormontartalmú…) • Állati/növényi drogok csomagolása • Gyógyszerek átcímkézése

13. Összefoglalva, mi a fontos ebből: • Már az átcímkézés gyártásnak minősül! • Egyes (erős hatású) gyógyszer-hatóanyagok gyártása (a (kereszt-szennyeződés veszélye miatt!) miatt különösnek minősül Fogalmak: • szennyeződés: egyéb anyaggal • keresztszennyeződés: másik, ott gyártott gyógyszerrel/gyógyszeranyaggal • Desztillált vizet sem gyárthat akárki forgalomba hozatal céljára! Csak gyógyszergyártási engedéllyel!

14. Mit kell még megadni az engedély-kérelemhez • Hány fő dolgozik, végzettségük • Biztosított-e az állandó orvosi felügyelet • Ki a gyártás és a minőségbiztosítás vezetője, képzettségük • Van-e minőségellenőrző labor • A gyártóhely címe, helyszínrajza

15. A gyógyszergyártási engedély jogosultjának kötelezettségei • minőségtanúsítás bizonylat adása • minőségellenőrző labor (bérmunka is lehet) • a forgalomból való kivonás végrehajtása • a GMP szerinti nyilvántartások vezetése, kontrollminta • kiszállított tétel minőségi hibájának OGYI-ba bejelentése negyedévente

16. (folytatás) • ha a tevékenységét 6 hónapon túl szünetelteti: az OGYI értesítése • Ha az engedélyhez képest változás: az OGYI-nak bejelentés

17. Új fogalom: a meghatalmazott személy (Qualified Person)

18. A meghatalmazott személy 1 • ő a felelős – gyógyszergyártási és –nagykereskedelmi engedély jogosultjánál – az egyes tételek felszabadításáért, a minőségellenőrzési és a gyártási dokumentáció ellenőrzése után • a 39/2004, (IV. 26.) ESzCsM rendelet szól a képzettségi követelményeiről

19. Meghatalmazott személy • Felszabadítás: minden szükséges dokumentum birtokában döntés arról, hogy a tétel megfelel-e vagy nem • „minden szükséges dokumentum”: analitikai bizonylat + a gyártási dokumentumok • gyártási lap (ami végig kíséri a tételt, jegyeznek is rá adatokat) • pl. hővel szárító készülék hőmérséklet – idő diagramja

20. A meghatalmazott személy képzettsége Az EU nyomán élesen meg kell különböztetni • a gyógyszerkészítmények gyártását (erre konkrét képzési követelmények vannak, ezt írja elő az emlytett EüM rendelet is, a továbbiakban ezzel foglalkozunk) • a gyógyszer-hatóanyagok gyártásától, itt a meghatalmazott személy képzettségére csak annyi a követelmény, hogy „megfelelő” legyen (pl. szintézis: vegyészmérnök, biotechnológia: biológus, stb.)

21. Gyógyszerkészítmény gyártása: képesítési feltételek Megfelelő • egyetemi végzettség • analitikai jártasság Mindkettőt definiálja a rendelet!

22. A meghatalmazott személy • megfelelő egyetemi végzettségű: olyan • gyógyszerész, vagy • orvos, vagy • vegyész(mérnök), vagy • gyógyszerkémikus, vagy • biológus, • aki vagy a diploma megszerzésekor, vagy később elméleti és gyakorlatban részesült az alábbi alaptárgyakból: (és fölsorolja a gyógyszerészi oktatás tárgyait!) • (= nem mondja, hogy gyógyszerész legyen, de felsorolja a gyógyszerész-oktatás tárgyait) • Miért?

23. Megfelelő végzettség 1/2 Az EU politikai okból nem mondhatta ki, hogy csak gyógyszerészi végzettség megfelelő („szakmai monopólium”?), „csak” felsorolta a gyógyszerészi oktatás tárgyait!

24. Megfelelő végzettség2/2 Így a meghatalmazott személy • vagy gyógyszerész • vagy olyan más diplomás, aki az egyetem után még elvégezte a „hiányzó” tárgyakat!

25. Megfelelő analitikai jártasság • Gyógyszergyárban minőségellenőrzési és minőségbiztosítási gyakorlat • legalább 2 év, • de ha 5 éves volt az egyetemi képzés, elég 1 év, • de ha 6 éves volt az egyetemi képzés, elég 0,5 év

26. Ismét: ne feledjük: • mindez gyógyszerkészítmény-gyártásra vonatkozik, nem a hatóanyag-gyártásra! • Az EU a gyógyszerkészítményt és a gyógyszeranyagokat külön szabályozza! medicinal product MP és Active Pharmaceutical Ingredient API

27. A meghatalmazott személyt… …Magyarországon az OGYI név szerint , határozattal hagyja jóvá! Ezért • a gyógyszergyártási engedély jogosultjának be kell jelenteni jóváhagyásra a meghatalmazott személyt az OGYI-hoz személy meghatalmazott

28. A gyógyszergyártás hatósági felügyelete • Az OGYI gyártásellenőre inspektor • jogosult minden engedélyeshez belépni, ellenőrizni, mintát venni • Jegyzőkönyv • Kérésre bizonylat az ellenőrzés tényéről és eredményéről

29. (folytatás) Ha az OGYI megállapítja a rendelet megsértését, határozattal • elrendeli a jogsértés megszüntetését vagy • megtiltja a jogsértő magatartás folytatását (adott gyártást!) vagy • kivonja a tételeket a forgalomból. • Ha nincs javító intézkedés: a teljes gyártási engedélyt visszavonja

30. A gyártók helyszíni ellenőrzése • Az engedély kiadása előtt • Rendszeresen (legalább 2 évente) • Gyanú esetén (pl. minőséghibás tétel kerül forgalomba) az OGYI ellenőrzi!

31. Gyártás, egyéb • Az OGYI intézkedése ellen jogorvoslat: csak a Fővárosi Bírósághoz benyújtott kereset • Mindez értelemszerűen vonatkozik az emberi vér gyűjtésére, vérkészítmény feldolgozására, tárolására – ha nem zárható ki, hogy a levett vér stabil vérkészítmény kiindulása anyaga lesz...

32. Kábítószer, pszichotróp anyag, ilyet tartalmazó gyógyszer Természetesen ezek gyártásához az OGYI engedélyén túl még másik külön engedély is kell (lásd másik rendeletben máskor)!

33. Mi a GMP? • Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része) • Célja: minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki • Mire terjed ki: az előállításra plusz a minőségellenőrzésre

34. „Ne csak a gyártás utáni minőség-ellenőrzés során derüljön ki…” • Mondás: nem „belevizsgálni” kell a minőséget, hanem „belegyártani”! • Nagyon régi emlék: • gyógyszergyár többféle Gyógyszerkönyv szerint kínálta a termékeit, vagy „házi szabvány” szerint • a Gyógyszerkönyvek követelményi között voltak különbségek, s a legkevésbé szigorú a házi szabvány volt • minden gyártott tétel után az analitikai vizsgálat döntötte el, hogy mi szerint adható el (vizsgálták a legszigorúbb Gyógyszerkönyv szerint – nem felel meg – akkor a következő … végül remélhetőleg a házi szabvány szerint jó lesz…)

35. A GMP felépítése, 1 • fő fejezet: készítmények • fő fejezet: hatóanyagok Ezen belül: Alapelvek: 1. - 9. 1. Minőségirányítás 2. Személyzet 3.Helyiségek, berendezések 4. Dokumentáció (folytatódik)

36. A GMP felépítése, 2 5. Termelés 6. Minőség-ellenőrzés 7.Szerződésen alapuló gyártás/analízis 8. Panaszok, forgalomból való kivonás 9. Önellenőrzés 10. Kiegészítő szabályok (pl. steril gyártás, hatóanyagok gyártása, orvosi gázok, vérkészítmények gyártásának speciális szabályai, stb.)

37. A gyógyszergyártás-ellenőrzés nemzetközi EU: a gyártásellenőrök („inspektorok”) „a Közösség nevében” ellenőriznek • odahaza • „harmadik országban” (azaz egymás ellenőrzéseit kölcsönösen elfogadják) Gyógyszerfelügyeleti Együttműködés (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, PIC-S) közös képzés, szemináriumok, irányelvek Korábban Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény Pharmaceutical Inspection Convention PIC

38. GMP mérföldkövek Magyarországon • 1976 – Csatlakozás az (EFTA) PIC-hez, a GMP kötelező (törvényerejű rendelet) EFTA = European Free Trade Association = Európai Szabadkereskedelmi Társulás – kezdetben a Közös Piaccal azonos erejű nyugat-európai egyezmény, aztán egyre több tagállama „lépett át” a Közös Piacba (Európai KözösségekEU)ma már 4 tagra fogyott le, abból is 3 az EGT-ben… A PIC „nyílt” államközi szerződés volt, nem-EFTA tag is csatlakozhatott, ha a szakmai feltételeket teljesítette • 1995 – a GMP/GLP-t javasoljuk az EU-nak elismerésre a csatlakozás előtt • 2002 PECA (GMP/GLP) aláírása Protocol of European Conformity Assessment – az adott tevékenység(ek) elismerése az EU által a csatlakozás előtt • 2003 az első gyógyszergyártási (és GMP) Korm. r. kiadása • 2005 a Korm. r. helyett EüM r., az EU-val harmonizált

39. Korábban: PIC • Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény • A gyártásellenőrzések kölcsönös elismerése, államközi egyezmény • Eredetileg az akkori EFTA-országok alapították 1970-ben, de bárki, aki szakmailag megfelelt, csatlakozhatott • Elsőként Magyarország (OGYI) csatlakozott 1978-ban • 1992: Maastricht-i szerződés: az EU tagállamai nem köthetnek hasonló szerződéseket…

40. Ausztrália Ausztria Belgium Dánia Egyesült Királyság Finnország Franciaország Írország Izland Liechtenstein Magyarország Németország Norvégia Olaszország Portugália Románia Svájc Svédország a korábbi PIC tagállamok (összesen 17, piros:EEA)

41. Mit tettünk a PIC-ben (Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény) A 80-as években magyar elnöke volt Részvétel • a pán-európai (EU-PIC) GMP kidolgozásában • C’ttee of Officials team-ben látogatás új csatlakozó államokban Románia, Ausztrália, Olaszország… • Közös inspekciók, szemináriumok • a PIC-S (Gyógyszerfelügyelet Együttműködés) alapítói között

42. PIC-S • Gyógyszerfelügyeleti Együttműködés Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme • 1995-ben alapították. Miután az EU miatt a PIC nem működhetett tovább, gyógyszerhatóságok egymásközti egyezménye, már csak az inspektorok közös továbbképzése a cél • Szemináriumok és sok közös ellenőrzés, nemzetközi csoportok

43. Ausztrália Ausztria Belgium Ciprus Csehország Dánia Dél-Afrika Egyesült Királyság Észtország Finnország Franciaország Görögország Hollandia Írország Izland Izrael Kanada Lengyelország Lettország Liechtenstein Litvánia Magyarország Málta Malayzia Németország Olaszország Norvégia Portugália Románia Spanyolország Svájc Svédország Szingapúr Szlovákia PIC-S tagállamok (EEA) Partner: WHO, Unicef, EDQM, EMA Tagjelöltek (2009): Argentina, Fülöp Szk., Indonézia, Irán, Szlovénia, Thaiföld, Ukrajna Érdeklődők: Brazilia, Oroszország, USA

44. Convention Kötelező Államok között PIC a gyártásellenőrzések kölcsönös elismerése elismerésük kötelező a másik tagállamban végzett gyártás-ellenőrzés tilos Scheme Informális Hatóságok között PIC-S a gyártásellenőrzési jelentések kölcsönös cseréje elfogadásuk nem kötelező a másik tagállamban végzett gyártás-ellenőrzés lehetséges Egy kis nemzetközi jog:különbség az Egyezmény (Convention) és az Együttműködés (Scheme) között

45. Engedélyek jogosultjai(2010. január) Gyógyszergyártási engedély: 87, ebből 18 dialízis-központ (122 telephely)

46. OGYI GMP inspekciók külföldön 1991 - 2005 • Európában (kivéve mai EU tag-államok): Belorusszia, Horvátország, Oroszország, Törökország, Ukrajna • Európán kívül: Banglades, Brazília, Egyiptom, Fülöp Szk., India, Izrael, Japán, Kanada, Kína, Korea(i Köztárs.), Mexico • Összesen 43 inspekció 34 gyártónál Mostanában: évi minimum 1-1 India és Kína + más (pl. Izrael)