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ATEROSCLEROSI

ATEROSCLEROSI. “reaction to injury” hypothesis (teoria della reazione al danno). Is atherosclerosis an inflammatory, macrophage-mediated disease characterized by the accumulation…….??. monocito. foam cell. SMC. SMC. SMC. SMC. SMC. SMC. SMC. SMC. SMC. cell. muscolare liscia.

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ATEROSCLEROSI

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Presentation Transcript

  1. ATEROSCLEROSI

  2. “reaction to injury” hypothesis (teoria della reazione al danno)

  3. Is atherosclerosis an inflammatory, macrophage-mediated disease characterized by the accumulation…….??

  4. monocito foam cell SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC cell. muscolare liscia fibre collagene foam cell SMC linfocita T SMC foam cell apoptotica lipidi extracellulari SMC SMC SMC SMC SMC SMC STRIA LIPIDICA PLACCA FIBROSA

  5. monocito piastrine fibre collagene SMC foam cell cell. muscolare liscia in apoptosi SMC foam cell apoptotica lipidi extracellulari Calcificazioni emorragie intimali Neovascolarizzazione (angiogenesi) SMC SMC SMC SMC linfocita T Atrofia della media LESIONE COMPLICATA

  6. APPROCCI PREVENTIVI E TERAPEUTICI Inizio lesione: eliminazione “cause” Stabilizzazione della placca Progressione della placca: inibizione formazione di placca “instabile” Complicanze trombotiche: riduzione fattori favorenti formazione di trombi

  7. EVIDENZE DEL RUOLO DI ALTERAZIONI LIPIDICHE (DELLA COLESTEROLEMIA) NELLA PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI • CARATTERISTICHE DELLA PLACCA • STUDIO DI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE ED ALTRE ALTERAZIONI GENETICHE DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO • EFFETTO DI DIETE RICCHE DI COLESTEROLO IN PRIMATI E CONIGLI • WATANABE HERITABLE HYPERLIPIDEMIC RABBITS (WHHL rabbits) • TOPI CON INATTIVAZIONE GENICA DI APOE (Apoproteina) o RECETTORE PER LDL (LDL-R).

  8. apoproteina fosfolipide esterificato colesterolo libero trigliceridi

  9. intestino chilomicrone tessuti periferici microcircolo lipoproteinlipasi fegato VLDL IDL LDL

  10. + CHILOMICRONI b LDL/IDL pre-b VLDL a HDL -

  11. fegato LCAT Lecitina Colesterolo Acil Transferasi APO-A CETP HDL APO-A a-HDL pre-b-HDL APO-A APO-E VLDL/IDL LDL Tessuti periferici PLTP CETP* PLTP *Colesteryl Esther Transfer Protein

  12. ESPRESSIONE E FUNZIONI APOPROTEINE APOPROTEINAESPRESSIONE FUNZIONE APO-B100VLDL-IDL-LDLLigando per Recettore APO-B48ChilomicroniStrutturale/Ligando per Recettore(??) APO-AHDLAttivatore di Enzima (aciltransferasi) APO-CVLDL-IDLAttivatore di Enzima Chilomicroni(lipoprotein lipasi) APO-EVLDL-IDL-HDLLigando per Recettore Chilomocroni APO(a)VLDL-IDL-LDL(??) Inibitore Fibrinolisi

  13. APO-E APO-B100 APO-E RECETTORI PER LIPOPROTEINE I. LDL-Receptor ubiquitario L’espressione è regolata II. LRP (LDL-Receptor Related Protein) ubiquitario L’espressione non è regolata

  14. LDL “modificate” altri LDL “modificate” LDL “modificate” altri HDL III. Scavenger Receptors (SR) monociti/macrofagi L’espressione non è regolata SR-A mon./macr.; cells endo- teliali; adipociti fegato; tessuti sintetizzanti ormoni steroidei SR-B1 SR-B2

  15. APO-E APO-B100

  16. coated pit Endosoma H+ Riciclaggio Lisosomi Lisosoma secondario lipidi aminoacidi colesterolo

  17. Lisosoma secondario 3 - lipidi aminoacidi colesterolo NEOSINTESI 1 2 Inibizione HMGCoA REDuttasi Attivazione ACAT NUCLEO Inbizione neosintesi Accumulo esterificato

  18. basic helix-loop-helix leucin zipper SREBP cleavage activating protein sterol regulatory element-binding protein Site 1protease SREBP 1c e 2: fegato e tessuti mammiferi (regolano trascrizione di geni diversi) SREBP 1a: regola trascrizione di tutti i geni SREBP regolati (espressione in linee cellulari)

  19. Immunofluorescenza co Ab anti-SREBP 2

  20. IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA • IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD): • * eterozigote (1/500)...300 mg/dl LDL-colesterolo • * omozigote (1/1.000.000)...650 mg/dl LDL-colesterolo • Gene mutato: LDLReceptor II. DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD): * eterozigote (1/1000)...270 mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/1.000.000)...320 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ApoB-100 III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA (AR): omozigote (<1/10.000.000)...470 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ARH (regola internalizzazione/localizzazione LDLR) IV. SITOSTEROLEMIA (AR): omozigote (<1/10.000.000)...100-600 mg/dl LDL-colesterolo (in dipendenza dalla dieta) Gene mutato: ABCG5 e/o ABCG8 (regolano escrezione colesterolo nell’intestino e nel canalicolo biliare)

  21. IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE I. RIDOTTA ESPRESSIONE II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B100

  22. VLDL (diminuita sintesi) acido nicotinico FEGATO Sali biliari FEGATO E TESSUTI PERIFERICI VIE BILIARI statine - HMGCoAR* acetilCoA colesterolo *hydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase colestiramina

  23. Nuovi farmaci inibitori dell’assorbimento di colesterolo colesterolo ezetimibe esteri dello stanolo

  24. LUME INTESTINO ABCG5/ABCG8 (Sitosterolemia) LUME CANALICOLO BILIARE ABCG5/ABCG8 (Sitosterolemia)

  25. Lipoproteine contenenti APOE: Chilomicroni (Remnants), VLDL, IDL LRP: LDL Receptor Related Protein

  26. SCAVENGER RECEPTOR A Rohrer at al. Nature 343, 570, 1990

  27. RECETTORI SCAVENGERS (SRs) Classe di recettore e nome Espressione Ligandi • SR-A: • Macrophage Scavenger Receptor Type I • Macrophage Scavenger Receptor Type I Monociti/macrofagi OxLDL, Altri SR-B: SR-BI (Recettore per HDL) SR-BII (CD36) Fegato, tessuti sintetizzanti ormoni steroidei Leucociti, Piastrine Cell endoteliali, Adipociti HDL, OxLDL OxLDL, trom- bospondina, cells apoptotiche

  28. Platt N and Gordon SJ. Clin. Invest. 108, 649, 2001

  29. Binder CJ et al. Nature Medicine 8:1218, 2002

  30. SRB-BI

  31. esteri colesterolo FEGATO TESSUTI SINTETIZZANTI ORMONI STEROIDEI SR-BI APO-A SR-BI a-HDL APO-A APO-E

  32. Libby P Nature 420, 868, 2002 Figure 1 Mononuclear phagocytes in atherogenesis. This figure schematizes steps in the recruitment of mononuclear phagocytes to the nascent atherosclerotic plaque and some of the functions of these cells in the mature atheroma. The steps are depicted in an approximate time sequence proceeding from left to right. The normal arterial endothelium resists prolonged contact with leukocytes including the blood monocyte. When endothelial cells undergo inflammatory activation, they increase their expression of various leukocyte adhesion molecules. In the context of monocyte recruitment to the atheroma, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) seems to have a major role. Once adherent to the activated endothelial layer, the monocyte diapedeses between intact endothelial cells to penetrate into the tunica intima, or innermost layer of the arterial wall. This directed migration requires a chemoattractant gradient. Various chemokines seem to participate in this process, particularly interaction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its receptor CCR2. Once resident in the intima the monocyte acquires characteristics of the tissue macrophage. In the atheroma in particular, the macrophage expresses scavenger receptors that bind internalized lipoprotein particles modified for example by oxidation or glycation. These processes give rise to the arterial foam cell, a hallmark of the arterial lesion, so named because of the foamy appearance under the microscope, which is the result of accumulation of lipid droplets within the cytoplasm. Within the arterial intima, the macrophage serves many functions related to atherosclerosis and its complications. Notably, the foam cell secretes pro-inflammatory cytokines that amplify the local inflammatory response in the lesion, as well as reactive oxygen species. The activated mononuclear phagocyte has a key role in the thrombotic complications of atherosclerosis by producing matrix metalloproteinases (MMPs) that can degrade extracellular matrix that lends strength to the plaque's fibrous cap. When the plaque ruptures as a consequence, it permits the blood to contact another macrophage product, the potent pro-coagulant protein tissue factor. Eventually the macrophages congregate in a central core in the typical atherosclerotic plaque. Macrophages can die in this location, some by apoptosis, hence producing the so-called 'necrotic core' of the atherosclerotic lesion.

  33. L’inattivazione di geni codificanti per proteine implicate nel reclutamento monocitario riduce lo sviluppo di Lesioni ateroscelrotiche in topi con inattivazione genica di APOE o LDL-R CX3C, CXCR2, CCR2 b chain MCP-1 X X X X X von Andrian UH and Mackay CR N Engl J Med 343, 1020, 2000

  34. Libby P Nature 420, 868, 2002

  35. Binder CJ et al. Nature Medicine 8:1218, 2002

  36. GENI CHE INFLUENZANO LO SVILUPPO DI LESIONI ATEROSCLEROTICHE IN TOPI RESI IPERCOLESTEROLEMICI MEDIANTE “KNOCKOUT” (INATTIVAZIONE) DI APO-E O LDL-R. GENEINATTIVATO EFFETTI SULLO SVILUPPO DELLA LESIONE POSSIBILE MECCANISMO

  37. GENEINATTIVATO EFFETTI SULLO SVILUPPO DELLA LESIONE POSSIBILE MECCANISMO

  38. Freeman MW and Moore KJ Nature Medicine 9, 168, 2003

  39. Plutzky J Science 302, 406, 2003

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