Folkehelseinstituttets smitteverndager 6. og 7. juni 2007

1. Folkehelseinstituttets smitteverndager 6. og 7. juni 2007 HPV-vaksine Elise Klouman, Overlege dr. med. Avdeling for infeksjonsovervåking

2. Folkehelseinstituttets gruppe for vurdering av HPV vaksinene • En bredt sammensatt gruppe har jobbet i vel et år • Kunnskapssenteret for helsetjenesten har bedømt • vaksinenes dokumenterte effekt • en kostnadnytte analyse. Folkehelseinstituttet avga samlet innstilling til HOD 12.4, basert på disse rapportene. http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=233&trg=MainLeft_5565&MainArea_5661=5565:0:15,1223:1:0:0:::0:0&MainLeft_5565=5544:64511::1:5569:4:::0:0

3. Oppfølging av rapporten • Publisert 3 store studier i NEJM etter at vi avga innstilling. • Gjennom hele arbeidsperioden og etter at vi avga innstilling vært debatt i Dagbladet og VG om gruppemedlemmenes habilitet. • Helseministeren har bedt FHI vurdere om de nye artiklene bringer noe nytt og har annonsert offentlig høring om dette den 13.6.07.

4. Innhold • HPV infeksjon • Cervix cancer • Screeningprogram for cervix cancer • HPV-vaksinen • Virkninger • Bivirkninger • Anbefalinger

5. HPV infeksjon • Kan ramme alle seksuelt aktive • Ca 70% livstidssjanse for å bli smittet • HPV blir overført ved tett seksuell kontakt, fullt samleie er ikke nødvendig for smitte • Risiko starter ved første seksuelle aktivitet.

6. 16 70.7% +18 +45 6.7 +31 2.9 +33 2.6 +52 2.3 +58 2.2 +35 1.4 +59 1.3 +56 1.2 +51 1.0 +39 0.7 +68 0.6 +73 0.5 +82 0.3 +Other 1.2 +X 4.4 0 20 40 60 80 100 Proportion of cancers associated with HPV types

8. 0 til 1 år 0 til 5 år Opp til 20 år InitialHPV Infektion Persisterande Infektion CIN 2/3 Cervix Cancer CIN 1 Leget HPV Infektion

9. Humant papillomvirus og kreft • Livmorhalskreft nest vanligste krefttype hos kvinner;plateepitel- og adenocarcinom • Persisterende HPV infeksjon er en nødvendig, men ikke tiltrekkelig årsak til cervix cancer. • En rekke genotyper av HPV. • Type 16 og 18 er årsaksfaktor til ca 70% av krefttilfellene i vår del av verden. I Norge 70-78% • Type 31 og 45 er årsaksfaktor til ca 10%

10. Livmorhalskreft i Norge • 250-300 tilfeller i året - 292 i 2005 • Ca. 100 dødsfall i året. Fallende forekomst - 82 i 2004 • Fra 1995 cancer screening program i Norge

11. Kofaktorer for cervix cancer • Røyking • P-piller • Hiv-infeksjon • Mange barnefødsler • Mulige kofaktor: - Herpes Simplex Virus type 2 - klamydia - immunsuppresjon - visse ernæringsfaktorer

12. Aldersjustert insidensrate av livmorhalskreft i Norge

13. Aldersjustert dødelighet på grunn av livmorhalskreft i Norge

14. Antall døde/år

15. Antall celleprøver tatt fra livmorhalsen i Norge 1992-2004.

16. Celleprøver som krever oppfølging • Ny cytologi og HPV test: 26 500 (6 %) • Kolposkopi og biopsi: 6300 (1,4 %) • Konisering: ca 3000 per år -assosiert med betydelig økt risiko av for tidlig fødsel i etterfølgende graviditet

17. Organisert screening har ført til: • Klart fall i insidens av plateepitelkarsinomer og dødelighet (25-69 år) • Høyere dekningsgrad (80 % 25-69 år) • Færre årlige prøver (mindre kostnader) • NB! Over 50% av krefttilfellene forekommer i den gruppen som ikke møter til screening

18. HPV vaksine • To vaksiner mot HPV16 og 18 er utviklet • En vaksine dekker HPV 6 og 11 som gir kjønnsvorter • Mercks vaksine ”Gardasil” • godkjent av FDA i USA sommeren 2006 • EU i oktober og i Norge i november 2006. • GSK”Cervarix” • har søkt om ”EU” godkjenning • planlegger FDA søknad i etterkant av denne godkjenningen.

19. HPV vaksineMolekylærbiologisk fremstilling • DNA sekvensen som koder for de type-spesifikke kappeproteinene er ”klippet ut” av virusgenomet • Overført til sopp eller insektscellekulturer • Cellene produserer kappeproteinet • Kappeproteinene festes på ”Virus like particles” ved molekylærbiologisk teknikk • De to firmaene har forskjellig adjuvans.

20. Vaksinens virkninger: effektmål • Immunrespons • HPV infeksjon: akutt, forbigående eller vedvarende • Lavgradige celleforandringer i cytologisk prøve • Forstadier til kreft: CIN 2/3, etc. • Kreft i livmorhals og ytre kjønnsorganer hos kvinner • Bivirkninger og uønskede hendelser.

21. Dilemmaer • Immunrespons og sikkerhet er undersøkt hos barn 9-5 år • Vaksinens virkninger må prøves ut i en annen aldersgruppe enn den som vaksineres • Behovet for boosterdoser er uavklart • Surrogatendepunkter er akseptert, dvs. forstadier til kreft

22. Vaksinenes virkning • Ikke inkludert endepunkter som cancer eller død. Krever lengre tid, større studier, etisk uakseptabelt. • Virkning på ”harde” endepunkter er ikke bevist, men plausibelt når vaksinene virker på forstadiene til kreft. • Virkning på annen HPV-assosiert cancer? (Penis, anus, svelg)

23. Vaksinens virkninger • Begge har vist svært god immunrespons og svært god effekt • Forebygger infeksjoner -Vedvarende infeksjon 95-100% • Reduserer forstadiene til livmorhalskreft - CIN 2/3 98-100% Ca 10-20% av slike celleforandringer utvikler seg til livmorhalskreft

24. Bivirkninger • Begge vaksinene har bivirkninger på placebo nivå, hyppige, milde og forbigående • Lokale bivirkninger svært vanlige: smerte, hevelse og irritasjon på injeksjonsstedet. Ca. 80-95%. • Systemiske bivirkninger: feber, hodepine, generell uvelfølelse. Ca 1/3 til 85%. • Alvorlige vaksinereaksjoner ikke påvist. Slike kan opptre så sjelden som 1/100 000. Dette kan stort sett bare oppdages etter at vaksinen er tatt i bruk. 2 mill doser gitt i USA

25. Profylaktiske vaksiner • Ideelt sett bør vaksinen gis før seksuell debut • Skal gis 3 ganger over ca. 1 halvt år. (0,1, 6 mndr.) • Terapeutisk effekt er ikke vist • Neppe skadelig, men dyrt og unødvendig å gi etter HPV infeksjon. • Kan fortsatt dekke opp for én type, f,eks. type 18, hvis man er infisert med type 16.

26. Legemiddelverkets godkjenning i Norge • ”Gardasil er en vaksine som skal forhindre høygradig intraepitelial neoplasi, (CIN 2/3), cervixcancer, høygradig vulvadysplastiske lesjoner (VIN 2/3) og kjønnsvorter (condyloma acuminata) som har årsaksssammenheng med humant papillomavirus (HPV) av typene 6, 11. 16 og 18. Indikasjonen er basert på effekt av Gardasil hos • voksne kvinner fra 16 til 26 år og • påvist immunogenisitet hos 9 til 15 år gamle barn og ungdom. • Beskyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn. Bruken av Gardasil skal følge offentlige anbefalinger.”

27. Anbefalinger • HPV-vaksinen bør innføres i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet for jenter i 11-12 års alder • Jenter i aldersgruppen 12 til 16 år bør tilbys vaksine (”innhentingsvaksinasjon”), samtidig med at det startes et fast vaksinasjonsprogram for 11-12 års gamle jenter. • Det foreligger ikke dokumentasjon som kan underbygge anbefaling av generell vaksinasjon av gutter på det nåværende tidspunkt.

28. Anbefalinger • Vaksinasjon etter seksuell debut hos kvinner i aldersgruppen 16-26 år kan gis på individuell indikasjon. Dette kan best avklares i samtale mellom den enkelte kvinne og hennes lege. • Vaksine til gutter i alderen 9-15 år kan gis på individuell indikasjon etter legens vurdering. Gutter med homofil legning vil ha særlig nytte av å bli vaksinert.

29. Anbefalinger • HPV- vaksinen dekker ikke alle genotypene som kan forårsake livmorhalskreft. • Enhver kvinne i alderen 25-69 år, uansett vaksinasjonsstatus, anbefales fortsatt å delta i Massseundersøkelsen mot livmorhalskreft. • Egnede HPV-tester for å avklare indikasjon for HPV-vaksine finnes ikke. HPV testing før vaksinasjon har derfor ingen hensikt og frarådes.

30. Anbefalinger • Endring i forekomst av de ulike HPV-genotypene vil trolig være den effekt av et vaksinasjons-program som kan registreres først. Studier for å kartlegge HPV forekomst hos seksuelt aktive unge kvinner og menn i Norge anbefales. • For å kunne kartlegge virkningen av HPV- vaksinen på befolkningsnivå, er det av avgjørende betydning at det blir rapporteringsplikt for HPV- vaksine til det nasjonale vaksinasjonsregisteret, SYSVAK.

31. Anbefalinger • Effekten av HPV- vaksinen må følges nøye for å kartlegge - langtidsvirkning av vaksinen på individnivå med hensyn til varighet av beskyttelse - eventuelle bivirkninger av vaksinen som ikke er oppdaget gjennom utprøvingene - forekomsten av HPV- assosiert cancer både hos vaksinerte og i befolkningen for øvrig, både blant kvinner og menn, - hvorvidt forekomsten av andre kreftfremkallende HPV- genotyper, som ikke dekkes av vaksinen, øker i befolkningen (”replacement”).

32. Anbefalinger • Vaksinen dekker bare de vanligste HPV-genotypene og beskytter ikke mot andre kjønnssykdommer. Behovet for å bruke kondom for å beskytte seg mot andre seksuelt overførbare infeksjoner er like stort som før. • De aktuelle fagmiljøene oppfordres til å lage kliniske retningslinjer for individuell vaksinering med tanke på rådgivning til allmennpraktikere, gynekologer, dermatovenereologer og pediatere.

33. Oppsummering • Har fulgt Legemiddelverkets anbefalinger som har godkjent vaksinen for - Kvinner 16-26 år - Barn og ungdom begge kjønn 9-15 år • Lagt vekt på at vaksinen har vist effekt mot forstadier til kreft • God sikkerhetsprofil • Gjennom vaksinasjonsprogram som dekker 95% vil mange av de 20% som faller utenfor screening programmet bli dekket. Dvs. minske ulikhet i helse.