医療用医薬品添付文書の変遷

1. 医療用医薬品添付文書の変遷 • 添付文書の経緯 • 添付文書の現状 • 今後の医薬品情報提供 PMS担当者研修テキスト（４-2） PMSフォーラム作成

2. 医療用医薬品添付文書の変遷 • 江戸時代からの歴史 • 旧薬事法（昭和35年以前） • 現行薬事法（昭和35年公布以後） • 全面改正時代 • 現行添付文書の記載要綱

3. はじめに 江戸時代の売薬 • 「効能書（こうのうがき）」または「能書（のうがき）」 • 近年まで能書と呼ぶ人が多かった 1976年「医療用医薬品添付文書の記載方式」が定められ • 添付文書の重要性の啓蒙と相まって、薬事法上の公式用語である｢添付文書｣という用語が定着 ｢能書｣は効能を中心とした有効性を謳う宣伝的な色彩の強い印刷物として理解されていた 「添付文書」の用語が浸透するとともに、医薬品の適正使用のための安全性情報を充実させた公的な学術的印刷物としての認識が普及

4. 旧薬事法（昭和23年公布）における規定 　　「表示書」という規定で、医薬品、用具又は化粧品の容器や被包に記載又は添付された文字、図画等と定義 • 表示すべき内容（不正表示や禁止行為の条文により逆説的に規定） • 虚偽の事項、誤解を招くおそれがある事項を記載しない • 公定書に収められている医薬品は、公定書に定める表示をする • 見易い場所に明記し、読み易く、理解し易いような用語で記載する • 記載項目：使用上の適当な注意・公衆保健の保護のために必要な注意 • 保健上危険を生ずるおそれのある場合の使用 • 危険な使用の分量、方法若しくは使用期間 • 「新医薬品」という文字を使用しない • 使用上の適当な注意（厚生省令で定める事項：施行規則） • すべての適応に対する使用上の注意 • 使用量（年齢及び身体の状況の差異による使用量を含む） • 使用の度数 • 使用の期間 • 使用の時期（食事の時期、病状等に関する使用の時期） • 使用の順序又は方法 • 使用の準備（振とう、希釈、温度の調節その他の操作）

5. 現行薬事法（昭和35年公布）における規定 　　現行の添付文書記載に関する本質的な法律上の規定が定めら、以後、行政指導等で記載事項、記載内容などが変わっているが根幹は変わってない ※記載事項 • 用法、用量その他使用及び取扱い上の必要な注意 • 局方品は局方に記載するよう定められた事項 • 保健衛生上特別の注意を要する医薬品についての製法、性状、品質、貯法等に関する事項 • 厚生省令で定める事項 • 虚偽の事項、誤解を招くおそれがある事項を記載しない • 見易い場所に明記し、読み易く、理解し易いような用語で記載する • 保健衛生上危険がある用法、用量又は使用期間

6. 製造承認等に関する基本方針（昭和42年） 　　医療用医薬品と一般用医薬品の区別が設けられ、記載内容、記載表現（効能･効果、用法･用量、使用上の注意など）も区分に適したものに順次改められる • 使用上の注意の整備･充実（昭和40年前後～）　 • 医薬品の副作用問題が着目されるようになり、医薬品の安全対策が重要視され、その一環として使用上の注意の記載が図られるようになった • 諸外国の安全性情報等（PDR,AMA,DEなど）を参考に、当局と業界の共同作業として薬効群ごとの使用上の注意の整備･充実が進められるようになり、順じ通知により公開され、添付文書の改訂がなされた

7. 医療用医薬品の添付文書（昭和45年） • 医薬品表示の観点からの問題点 • 副作用が少なく安全である旨を過大に強調している • 臨床報告例と称し承認内容を逸脱し、適応外の効能又は効果を列挙 • 添付文書の記載にあたっての留意事項 • 名称 • 組成及び性状 • 効能又は効果 • 用法及び用量 • 使用上の注意事項 • 副作用の記載順序とその内容 • 使用上の注意の表現 • 配合剤の記載内容 • 取扱い上の注意事項 • 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所 • その他（その医薬品の起源、特長、毒性、薬理作用） 添付文書を作成する場合の当局が求める基準の原型となった 行政指導が厳格となり、第一次全面改訂への足がかりとなった

8. 再評価・再審査の対応 　再評価（昭和46年開始、48年結果公示）、再審査（昭和54年開始、61年結果公示） • 承認事項である効能･効果および用法･用量の変更の要否が審議 • 合わせて使用上の注意も見直しされ、再評価結果公示のときに整備された使用上の注意も同時に公示 • 公示後30日以内にその内容を情報提供するとともに、添付文書改訂作業を開始

9. 第二次　全品目全面改訂 • 昭和43年から順じ整備された薬効群ごとの使用上の注意が示され、また、通知等で記載上の留意事項も示されてきたが、記載方法が箇条書きであったため、情報量・記載事項が多くなるにつれわかりにくいなどの意見もあり、より見やすく、わかりやすいものにするために、「使用上の注意記載要領」が定められ、且つ１ヵ年の猶予期間がはじめて示され、１年以内の改訂が指示 • 添付文書全体についても見直す必要があるとされ、当局の指導のもと、医薬品情報を添付文書に記載する基本的ルールを日薬連の自主ガイドラインとして「医療用医薬品添付文書の記載方式」が定められ、特に「作用（毒性･薬理）」の記載につき重点がおかれた

10. 日本標準商品分類番号 薬効分類名 規制区分 名称 開発の経緯及び特徴 組成・性状 作用（薬理・毒性） 自主基準による記載方式（昭和51年） • 適応症（効能又は効果） • 用法・用量 • 使用上の注意 • 取扱い上の注意 • 包装 • 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所 • 作成又は改訂年月

11. 第三次　全品目全面改訂 • 薬効薬理作用の充実 • ヒトでの体内薬物動態に関する記載の充実 • 臨床適用に関する記載の充実 • 記載項目の整理及び配列順の変更 • 3年の猶予期間での改訂指示 （昭和58年5月18日　薬発第385号・薬監38号）

12. 12　薬効薬理 13　体内薬物動態 14　臨床適用 15　非臨床試験 16　性状 17　取扱い上の注意 18　包装 19　主要文献及び文献請求先 20　製造業者又は輸入販売業 者の氏名又は名称及び住 所 添付文書の記載要領（昭和58年） 1 作成又は改訂年月 2 日本標準商品分類番号 3 薬効分類名 4 規制区分 5 名称 6 開発の経緯及び特徴 7 組成 8 効能又は効果 9 用法及び用量 10 警告 11 使用上の注意

13. 記載内容の充実化 • 小児に対する記載整備 • 長期投与医薬品に関する情報 • 添加物情報の記載

14. 記載事項の充実化 • 承認番号等の記載 • 日本商品分類名の改訂 • 「向精神薬」の規制区分追加 • 高齢者への投与記載整備

15. 相互作用記載の整備（平成5年） 抗ウイルス剤ソリブジンと抗がん剤フルオロウラシル系薬剤との相互作用による副作用問題が動機 • 使用上の注意「相互作用」の項を「副作用」の項の前に移動 • 相互作用により、致死的又はきわめて重篤な非可逆的な副作用が発現するなど、特に注意を喚起する必要がある場合は、「相互作用」の項のみならず、「警告｣｢一般的注意｣又は「禁忌｣の項等も重複記載してその重要性を図る • 2年の猶予期間で改訂が指示 • 業界基準を設定 • 1年程度で改訂作業終了 • 現行添付文書の記載内容で「禁忌」の項以外で禁忌に相当する表現がある場合は「禁忌」の項にも重複記載し注意喚起

16. 記載要領運用自主基準（平成6年） 記載要領を抜本的に見直しする期間中の当面の適正使用推進とPL法関連の表示に基づき業界運用自主基準として制定し、順次改訂 • 主な改訂点（現行記載要領の原型ともいえる） • ｢禁忌｣｢慎重投与｣等の項目を明示し、設定根拠をできるだけ記載 • ｢警告｣の記載事項を赤枠で囲むなど特に目立たせる • ｢禁忌｣の記載事項を枠で囲み、｢一般的注意｣はゴシック体にするなど読みやすい • ｢相互作用｣｢副作用｣の記載事項をより具体的にし、特に｢重大な副作用｣の欄には発生機序、予防、処置方法等にも触れる • ｢過量投与｣の欄を新設 （第４次全面改訂）　

17. 現行添付文書記載要綱(平成９年) 　　添付文書の利用者である医療関係者がより理解しやすく、且つより活用しやすい内容・形状にするため、これまでの、添付文書の記載方式、使用上の注意の記載要領に関する規則等を全て廃止し改めて、本添付文書及び使用上の注意の記載要領 ※具体的な改正点 • 医薬品の正確な履歴を明示するために「日本標準商品分類番号」以外に、承認番号、薬価基準収載、販売開始、再審査・再評価結果公表及び効能又は効果の追加承認等の年月を記載 • 「開発の経緯及び特徴」の項目を削除 • 「非臨床試験」の項目を削除し、必要な情報は関連する項目に記載 • 「承認条件」の項目を新たに設定 • 「使用上の注意」で効能又は効果、用法及び用量に関連する事項は、関連情報として各項目に続けて記載するようにし、添付文書全体の記載において、原則として、記載内容が２項目以上にわたる重複記載は避ける • 2年8ヶ月の猶予期間で改訂が指示 （第5次全品目全面改訂）

18. 作成又は改訂年月 日本標準商品分類番号 薬効分類名 規制区分 名称 開発の経緯及び特徴 組成 効能又は効果 用法及び用量 警告 使用上の注意 薬効薬理 体内薬物動態 臨床適用 非臨床試験 性状 取扱い上の注意 包装 主要文献及び文献請求先 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所 1. 作成又は改訂年月 2. 日本標準商品分類番号等 3. 薬効分類名　 4. 規制区分　 5. 名称　 6. 警告　 7. 禁忌 8. 組成・性状　 9. 効能又は効果　 10. 用法及び用量　 11. 使用上の注意　 12. 薬物動態　 13. 臨床成績　 14. 薬効薬理　 15. 有効成分に関する理化学的知見　 16. 取扱い上の注意　 17. 承認条件　 18. 包装　 19. 主要文献及び文献請求先　 20. 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称 及び住所 改正前後記載事項の比較 承認番号・日等 削除 明記 記載順整備 削除 新設

19. ワクチン類等の添付文書の記載要領 • ワクチン類等（ワクチン、抗毒素、検査用生物学的製剤）は「医療用医薬品添付文書の記載要領について」の対象から除外されていたが、同記載要領に準じ新たに「ワクチン類等の添付文書記載要領」が定められ、できるだけ1年以内を目途に改訂することが指示 （平成11年1月13日　医薬発第20号） （平成11年1月13日　医薬安第1号） • 相互作用の項につき、医薬品代謝に関わる酵素の分子種の解明も進歩していることも踏まえ、これらの情報を反映するため、可能な範囲で、代謝酵素の分子種等の情報を記載 （平成12年12月25日　安対課事務連絡） • 食料品等も含め添加物情報提供のあり方につき広く議論されて、記載名称及び外箱の自主記載指定成分に関し取りまとめ、合わせて2年の猶予期間で改訂する旨の自主申し合わせを実施 （平成14年3月13日　日薬連発第170号） （第6次全品目全面改訂）

20. 生物由来製品の添付文書の記載事項 • 生物由来製品に係る改正規定が平成15年7月30日から施行されるのを踏まえ、従前の記載要領に基づく記載に加え、新たに記載すべき事項等について定められ、改正規定が施行される7月30日より改訂するよう指示 • 新たに記載すべき事項の主な点 • 「特定生物由来製品」又は「生物由来製品」の記載 • 遺伝子組換えの旨 • 原料又は材料の由来する成分名・部位名 • 血液を原材料としている場合は採取国名等 • 感染伝播リスクを完全排除できない旨

21. 抗菌薬の再評価結果公示 　抗菌薬の効能・効果見直しのための平成15年３月31日厚生労働省告示第141号にて再評価指定を受け再評価が実施され、平成16年９月30日付で再評価結果「総合評価カテゴリー２」として通知され、適応菌種の表示記載方法の統一及び記載順序の整備、同様に適応症の表示記載方法の統一及び記載順序の整備が行われ、再評価を受けた全ての抗菌剤において添付文書｢効能・効果｣の項が改訂

22. 薬事法改正に伴う処方せん医薬品 • 改正後の薬事法の規定に基づき、医療用医薬品全般に指定の見直しが行われ、これまで要指示薬として指定されていた医薬品（一部非該当）と指定されていなかったものの一部が新たに｢処方せん医薬品｣として指定され平成17年4月1日より適応 • 添付文書の記載内容のうち「要指示医薬品」とあるのは「処方せん医薬品」に、また、合わせて、「製造業者又は輸入販売業者」とあるのは「製造販売業者」等の記載変更 • 1年の猶予期間をもって指示 （第7次全品目全面改訂）

23. 後発医薬品の添付文書充実 　　後発医薬品の使用促進が図られるのに伴い、後発医薬品の情報提供の充実を図る観点から、後発医薬品に係る添付文書の記載に当たって特に留意する必要がある項目が示され、2年の猶予期間での改訂が指示 • ｢組成・性状｣の項に自主申合わせ(平成14年)を参考に医薬品添加物を記載 • ｢薬物動態｣の項に生物学的同等性試験データを記載 • ｢取扱い上の注意｣に安定性試験データに関する概要を記載 • 文献請求先等の問い合わせ先の名称・電話番号・FAX番号等を記載

24. 日本薬局方第15改正に伴う医薬品日本名の表記変更日本薬局方第15改正に伴う医薬品日本名の表記変更 薬局方第15改正に伴い、日本名が改正されたことにより当該成分を有効成分として含有している医薬品のみならず、改正時の添付文書の「組成・性状」の項の添加物として含有されている成分名や、「相互作用」の項に記載されている医薬品名が名称変更局方品に該当してしまうため、緊急の対応は必要はないものの生産計画に基づき順次改訂作業がほぼ、全面的に必要

25. 添付文書の現状 ～「最近の添付文書に関する一考察」より～ • 平成13年度と平成18年度承認品目比較 • 概要 • 目的 • 方法 • 結果 • 考察

26. 調査の概要 • 最近承認された新医薬品の添付文書は情報量も多く、ページ数も増大 • 情報内容・量につき平成13年度及び平成18年度と比較検討し、その推移につき考察 • 警告をはじめ、効能・効果並びに用法･用量に関連する注意を含めた、いわゆる「使用上の注意」に関する記載については、殆ど差異は認めず • 「添付文書の裏」に関する薬物動態、臨床効果に関する記載が増加し、添付文書ページ数増が確認 • 医療現場における有用な医薬品情報が要求されるなか、添付文書による情報提供のありかたついて考察

27. 調査の目的 • 医療安全確保上、医薬品情報の重要性増大、チーム医療の推進に伴い要求される情報の範囲拡大 • 最近新医薬品として承認される医療用医薬品の添付文書のボリューム（記載量及び大きさ）の増大感 • 変化につき数量的に検出するとともにその重要性についても検討し、これらを明らかにする • 添付文書のあり方についても検討する

28. 調査の方法 • 資料の抽出 • PMDAの情報提供システム・承認情報より • 平成13年度及び同18年度の新医薬品を抽出 • 同システム・添付文書情報より • 平成19年3月末掲載のPDFをプリントアウト • 資料への考慮事項 • 平成13年度承認品目は一変等により改訂 • 比較検討項目 • 年度別平均値比較　全項目割合・増減比較等

29. 調査の結果

30. 調査の結果

31. 調査の結果 平成13年度　添付文書構成比図 平成18年度　添付文書構成比図

32. 調査の結果 平成13年、18年度項目別比較

33. 調査の結果 平成13年度、18年度構成比の比較

34. 調査の考察 • 「効能・効果」「用法・用量」及び「使用上の注意」の3項目をさした「添付文書の表の部分」の記載については13群451.67に対し18群440.89とわずかだが減少がみられており、逆にいわゆる「添付文書の裏」が増えている • 「薬物動態」と「臨床成績」の項が著しく多くなっている • 「見やすい、解りやすい、必要な情報が的確に、集約的に記載されている」を目指した添付文書から、多様で、かさも張り、なかには記載基準（箇所）を全く逸脱している添付文書に変わってきている • 申請資料として種々検討されていく経過の中で、雪だるま式に情報が多くなっている • 可能な限り、確認情報を掲載しようとする企業姿勢もある

35. 調査の考察 • 大全面改訂から10年経過 • 情報内容の変化、情報評価の充実化 • インターネット等の利用によるIT技術向上 • 情報提供・収集の形態の変容

36. 調査の考察 • 医薬品情報を利用する側、発信する側等で「医療用医薬品添付文書」のあり方を検討 • IT技術を十分に活用した情報体系を整えていく必要性 • 現状をうまく融合し、より活用しやすい情報提供体制が構築されることを期待 • 検討項目 • 情報活用毎の提供のあり方 • 電子的情報提供の活用 • 情報提供の迅速性・網羅性 • 情報享受の恩恵者

37. 今後の添付文書の例示 • 情報活用毎の提供のあり方 • 電子的情報提供の活用 • 情報提供の迅速性・網羅性 • 情報享受の恩恵者 ＊ただし、これからの情報提供にあたりPCが全ての医療機関等にはない、全てに医療関係者がPCを操作できるわけではないという類の話は、無視する。 （そんな機関・○○師は今時、要らない）

38. 医療用医薬品　添付情報 • 現行の添付文書を、基本情報と位置付け • 製品に封入又は添付する必要最小限の情報媒体の作成 • 名称、取扱、規制区分等 • 警告、禁忌 • 効能・効果及び関連注意 • 用法･用量及び関連注意 • 使用上の注意概略 • 詳細情報入手先（HPアドレス等） A4版で最大裏表の2ページ以内

39. 添付情報モデル 3.相互作用本剤はカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤であり、COMTによって代謝される薬剤の血中薬物濃度を増加させる可能性があるので、併用注意投与。本剤は薬物代謝酵素CYP2C9阻害作用が示唆されており、本酵素活性に影響する薬剤と併用注意。併用注意（併用に注意すること） 4.副作用副作用の概要部分重大な副作用（全項目記載するも文書は簡略化）その他の副作用未記載（必要な副作用は概要に含めておく） 統一記載部分の簡略記載特定生物・生物製剤等の統一文書の省略⇒○○製剤であるPTP包装の統一文書の省略⇒PTP包装である

40. 添付情報への補完媒体リンク • 添付文書の随時入手可能体制⇒実現中 • 各種情報媒体のリンク⇒案例示 • 現行通常配布資料（紙・電子） • 添付文書 • インタビューフォーム • 使用上の注意解説書 • 製品情報概要 • （くすりのしおり） • 情報提供システム掲載資料（上記を除く） • 審査報告書 • 申請資料概要 • （医薬品ガイド）　

41. 医薬品情報提供システム案 ABC錠医薬品情報提供ホームページ 添付情報 インタビューフォーム 添付文書 承認申請概要 添付情報 くすりのしおり 承認審査報告書 使用上の注意解説書 文献一覧

42. 添付情報

43. 添付文書 コータン Nohbetis

44. 添付文書 悪性症候群 横紋筋融解症

45. 使用上の注意解説書 1）悪性症候群悪性症候群の明確な機序は不明ですが、中枢ドパミン機能の低下を契機として、高熱、著明な筋強剛、自律神経症状、意識障害等の症状を発症すると考えられています。本剤はレボドパの中枢移行を促進する薬剤であり、本剤の急激な中止が中枢ドパミン機能の低下を招き、悪性症候群発現の引き金になる可能性が考えられます。

46. 添付文書 【臨床試験】

47. インタビューフォーム 血 漿 中 レ ボ ド パ 濃 度 (分) 単回経口投与後の血漿中レボドパ濃度推移（レボドパ・ドパ脱炭酸酵素阻害剤併用）

48. くすりのしおり

49. くすりのしおり　「薬剤師解説用」【作成根拠（背景）等の解説です。患者様への説明に際し、必要に応じご利用ください。】くすりのしおり　「薬剤師解説用」【作成根拠（背景）等の解説です。患者様への説明に際し、必要に応じご利用ください。】

50. インタビューフォーム　薬効薬理 Ⅵ．薬効薬理に関する項目