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深静脉血栓和肺栓塞的临床诊治

深静脉血栓和肺栓塞的临床诊治. 郑州大学第一附属医院 心 内 科 李 凌. 静脉血栓形成的临床后果. 血栓沿着静脉朝近端生长. 损伤静脉 ( PTS). 静脉深血栓形成. 肺栓塞. Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82 :423–428. 深静脉血栓（ DVT ） 由细胞成分（红细胞。白细胞和血小板）和纤维蛋白等组成的血栓样物质 形成于静脉系统 静脉血栓栓塞症（ VTE= DVT / PE ） DVT PE 腓静脉 46 ％

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深静脉血栓和肺栓塞的临床诊治

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  1. 深静脉血栓和肺栓塞的临床诊治 郑州大学第一附属医院 心 内 科 李 凌

  2. 静脉血栓形成的临床后果 血栓沿着静脉朝近端生长. 损伤静脉 (PTS) 静脉深血栓形成 肺栓塞 Prandoni P, et al.Haematologica 1997; 82:423–428.

  3. 深静脉血栓（DVT） 由细胞成分（红细胞。白细胞和血小板）和纤维蛋白等组成的血栓样物质 形成于静脉系统 静脉血栓栓塞症（VTE= DVT / PE） DVT PE 腓静脉 46％ 股静脉 67％ 盆腔静脉 77％ 肺栓塞（PE） 来自系统循环静脉系统的血栓脱落阻塞肺动脉或其分支，导致肺血流完全或部分阻断 肺梗死：肺动脉栓塞后，所支配区域的肺组织因血流受阻或中断而发生肺出血和坏死 95% 来自 DVT 次大面积(Submassive)PE 阻塞<50 % 肺血管床 大面积（Massive）PE 阻塞>50 %的肺血管床 定义（Definition）

  4. 静脉血栓栓塞症（VTE，Venous Thromboembolism) VTE DVT PTE shock Post-thrombotic Syndrome 血栓栓塞后综合征 Leg ischemia Non-resolution 未溶解 Recurrence 复发 Recurrent Thromboemlism 复发性血栓栓塞 Pulmonary Hypertension 肺动脉高压 mortality↑ 死亡率增加

  5. Risk-and Severity-Adjusted Strategy • 肺栓塞的严重性,应个体化估计肺栓塞相关的早期死亡风险，而不是依据栓塞占解剖负荷的大小、形状和肺动脉内血栓的位置 • 2008ESC指南主张废弃 大面积（Massive）PE 阻塞>50 %的肺血管床 次大面积(Submassive)PE 阻塞<50 % 肺血管床 非大面积（No Massive）

  6. DVT 仅次于ACS和卒中 48 per 100, 000 危险性随年龄而增加（↑2%/10岁） 25%为短暂/可逆性因素 25%伴有肿瘤 50%无明显危险因素 血栓形成后遗症（Post-thrombotic syndrome）：在2年、5年和8年时，分别为25%、30%、30％ 有症状DVT的50%合并肺灌注的无症状PE PE 69 per 100, 000 (伴或不伴 DVT) PE年死亡率：100, 000 死亡率：30% 未治; 8%治疗 有症状PE的10%在发生症状1h内死亡 3月死亡率15% 发生休克者死亡率50% 诊断率30% 慢性血栓栓塞性肺动脉高压发生率为0.5%~5% 复发性VTE和PE为5%～10% 有症状PE的75%患有DVT 复发性VTE发生率为DVT的2～3倍 PE后约2/3的患者肺灌注缺损可以完全消失 流行病学（Epidemiology，US）Cur pro in cardio 2005；30(2)

  7. 为什么说 VTE是沉寂的“杀手”? • 根据常规尸体解剖，医院死亡者10%~25%与肺栓塞（PE）有关1 • 住院患者大约1%死于PE1 • 90% 以上PE患者血栓来源于下肢深静脉2 • 80% PE患者无临床症状起病3 • 2/3 死亡在1-2小时内发生3 • PE多数发生在DVT形成后的3-7d，有症状患者的10%在起病后1h内死亡 • Morrell MT and Dunnill MS, Br. J Surg, 1968;55:347-352 • Hull RD, et al, Chest, 1986;89:374s-383s • Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173

  8. Virchow’s Triad 1850年 Vessel WallDamage catheters vascular injury trauma Altered Blood Flow(Stasis) Heart/respiratory failure bed rest Parelysis Tumour obstruction FactorsContributingtoThrombosis Blood Coagulability malignancy, pregnancy, deficiencies in Anti-thrombin III, Ptn S or C Previous DVT/PE,inflammory codition,sepsis

  9. 院内患者DVT的危险性 Patient group DVT incidence 药物治疗 10 - 20 % 血性心力衰竭 12% 急性心肌梗死 5%～35% 大的妇科、泌尿、普外手术 15 - 40 % 神经外科 15 - 40 % 卒中 20 - 50 % 髋/膝关节外科 40 - 60 % 大的创伤 40 - 80 % 脊髓损伤 60 - 80 % 重症监护 15 - 80 % • No prophylaxis + routine objective screening for DVT

  10. PE的病理生理学 肺栓塞 右心室缺血 冠状动脉灌注 肺动脉阻塞 动脉血压 循环衰竭 肺动脉压 左室负荷 右室后负荷 右室排出量 室间隔偏移、心包限制 右室壁张力 右心室做功 右心室耗氧量 右室扩张//功能障碍

  11. 危险分级的主要指标 临床指标 休克 低血压 RV功能障碍指标 Echo RV扩张或压力超负荷 sCT RV扩张 BNP或NTproBNP升高 右心造影术显示右心压升高 心肌损伤的标志 肌钙蛋白T或I阳性

  12. DVT 当出现下述情况时 阻塞静脉血流 静脉壁或血管周隙炎症 肺栓塞 单侧腿痛 腿部肿胀，张力增高 发红/变色/皮温升高 可触及的条索状物+触痛 静脉扩张 Homan 征 (足趾背屈时出现腓肠肌疼痛) 无症状 PE 呼吸困难 (84%) 呼吸加快(RR > 20) 85% 胸膜性疼痛 (65%) 焦虑(63%) 心动过速 (HR > 100) (58%) 咳嗽 (50%) 咳血 (10%～15%) 晕厥 (13%) 颈静脉压升高(30%) 肺部啰音（20%～25%） 面色苍白(30%) 紫绀(20%) 发热(20%0 低氧血症, 低血压(10%) 心原性休克 无症状*(SILENT presentation) 临床表现CLINICAL PRESENTATION

  13. 症状 大致发生率 呼吸困难 80% 胸痛（胸膜性） 52% 胸痛（胸骨下） 12% 咳嗽 20% 晕厥 19% 咯血 11% 体征 大致发生率 呼吸增快(≥20/min)70% 心动过速(≥100/min) 26% DVT症状 15% 紫绀 11% 发热(≥38.5℃) 7% 确诊PE的症状和体征2008 ESC

  14. Differential Diagnosis Myocardial Infarction        Pneumonia        Pulmonary Edema / Congestive Heart Failure        Asthma, COPD Exacerbation        Intrathoracic Cancer Pericardial Tamponade        Pneumothorax Rib Fracture Musculoskeletal Pain, Costochondritis Sarcoma of the pulmonary artery (rare) Dissecting Thoracic Aneurysm        Primary Pulmonary Hypertension       Anxiety / Panic Attack

  15. Wells的PE评分Wells et al Thromb Haemost 2000;83:416 • DVT的症状和体征 3 • 更利于诊断PE 3 • 心率 >100bpm 1.5 • 不活动或在4～52d内的外科手术 1.5 • 既往DVT/PE的病史 1.5 • 咳血 1 • 活动性肿瘤 1 • High >6; Moderate 2-6; Low <2

  16. 心电图 胸片 血气分析 CT 磁共振显像 D－二聚体测定 超声心动图（加压、经胸、经食管） 静脉造影Venography 肢体阻抗容积图 核素下肢深静脉显像 肺灌注(Q)/肺通气(V)显像 核素急性血栓特异性显像：标记抗血小板单抗及血栓成份，肽类:如P-357, P-280) 血气分析 低氧血症 75％ 心电图 右心室超负荷 50％ S1 T 5Q3, 25% 窦性心动过 43% 低电压 16% S1 Q3 T3 11% ST 段抬高 11% 右束支传导阻滞 11% 胸片 肺不张 49％ 胸腔积液 46％ 紧贴胸膜的楔形实变阴影 40% 膈肌抬高 36％ 肺血管纹理减少 36％ 肺动脉截断现象 36％ VTE的临床常用检查

  17. S1Q3T3!!!

  18. CXR Atelectasis Hampton’s Hump Prominent PA Westermark’s Sign

  19. Echocardiography RV greater than LV with septal shift

  20. 肺通气显像：放射性惰性气体或气溶胶吸入气道和肺泡内，用放射性显像装置体外探测双肺内的放射性分布肺通气显像：放射性惰性气体或气溶胶吸入气道和肺泡内，用放射性显像装置体外探测双肺内的放射性分布 肺灌注显像：应用99mTc标记的人血清白蛋白微粒（直径:20~90μm之间），静脉注射后，可一过性嵌顿在肺毛细血管或肺小动脉内，而嵌顿的微粒数量与局部肺血流量成正比，通过体外测定肺局部放射性分布即可反映局部肺血流量，故称为肺灌注显像。 诊断 1。2个或2个以上的呈肺段分布的灌注缺损区或出现多发性亚肺段分布的灌注缺损 2.肺通气显像正常，灌注缺损区通气显像有明显放射性充填，即所谓V/Q不匹配。 3．多数同时存在下肢深静脉显像异常 如三项同时满足，肺栓塞诊断的准确性可达96%以上。

  21. CT Pre and Post Lytic Therapy

  22. PE临床常用检查手段的敏感性和特异性 敏感性 特异性 D－二聚体 92％～100％ 40％～43％ 肺扫描 92％ 87％ 螺旋CT 53％～89％ 78％～100％ 肺动脉造影 98％ 95％～98％ 胸片 68％ DVT 加压血管超声检查: 97% 94%

  23. PE 三个主要的临床表现 1. 呼吸困难伴或不伴咳血 2. 血流动力学不稳定和晕厥（通常出现于大面积PE） 3. 类似于肺炎或心力衰竭，尤其是老年人 PE临床表现多种多样 症状和体征无特异性 没有单一的非侵入性检查敏感或特异性到对所有病人足以确诊PE 一线诊断手段如ECG、胸片、动脉血气分析有助于临床诊断PE 低临床可能性、无下肢静脉血栓形成和阴性肺灌注显象的患者，PE的危险性极低 PIOPED 研究发现 呼吸困难 胸膜性胸痛 呼吸急促 (休息时  20 / min) 约 97%的患者血管造影证实有PE The absence of this triad reduces the clinical probability of PE

  24. 高度(>85%） 中度(15%~85%) 低度(<15%) 不能解释的突然发生的呼吸困难或胸痛并至少有下述两点： 典型危险因素(制动,腿骨折,大手术) 晕厥伴有右心室超负荷的心电图改变 下肢DVT的可能征象(单侧疼痛，触痛红肿，发热或肿胀) 放射线显示梗死,肺门增宽，肺血减少 无突然发生的呼吸困难、心动过速和胸痛，或能被其它疾病所解释 无危险因素 其它情况可解释放射线异常 上周充分抗凝（INR>2或APTT>正常对照的1.5） 估计肺栓塞的临床可能性

  25. VTE治疗目的 • 预防PE引起的死亡 • 预防血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome） • 预防复发性VTE（Veous thromboembolism） • 采用最方便和最小副作用药物和措施获得上述目的

  26. DVT 药物治疗 抗凝治疗 溶栓治疗？ 外科治疗 (rarely indicated) 介入治疗 PE 药物治疗 呼吸循环支持 抗凝治疗 溶栓治疗 外科手术 (endarterectomy, can be life saving, specialized centres) 介入治疗：格林菲尔德滤器（Greenfield Filters) MANAGEMENT OPTIONS

  27. THERAPEUTIC OPTIONS • 普通肝素Unfractionated (UF) Heparin • 低分子量肝素LMW（ Low Molecular Weight Heparin） • 华法林 Warfarin (oral) • 达那肝素 Danaparoid • 水蛭素/来匹卢定（Hirudin/ Lepirudin）Ancrod） • 溶血栓药（Thrombolytics） • Pentasacharide Injection (phase 3) • 凝血酶抑制剂 Thrombin inhibitors (oral) (phase 3)

  28. 低氧血症 鼻导管吸氧 面罩吸氧 严重呼吸衰竭 经鼻/面罩无创性机械通气 气管插管机械通气（减少正压通气，避免对循环的不利影响） 避免气管切开 右心功能不全， 血压正常 多巴酚丁胺 多巴胺 血压下降 增加多巴酚丁胺/多巴胺剂量 间羟胺 肾上腺素 慎用液体 过大液体量增加右心室扩张，进一步影响心脏排血量 呼吸循环支持

  29. 主张 高危PE患者立即采用普通肝素抗凝治疗 纠正系统低血压预防右心室衰竭和因PE引起的死亡 低血压的PE患者需使用加压药物 多巴酚丁胺或多巴胺可用于低心排出量和正常血压的PE患者 不主张过多的使用液体 低氧血症患者需吸氧 高危患者伴有心源性休克和/或持续性动脉低血压应使用溶栓治疗 外科肺动脉血栓摘除术应用于高危PE患者其溶栓治疗有禁忌症或溶栓治疗失败 近端肺动脉血栓导管血栓清除术或碎裂术适应于溶栓治疗绝对禁忌症或失败 分级 I A I C I C IIa B III B I C I A I C IIb C 高危PE患者 起始治疗（Initial treatment）2008 ESC

  30. 主张 高度或中度临床可能性PE患者应快速开始抗凝治疗当诊断工作仍在进行中 大多数非高危PE患者起始治疗主张使用LMWH或磺达肝素（Fondaparinux） 具有出血高度风险的患者和具有严重肾功能障碍的患者使用普通肝素作为起始治疗并调整aPTT到正常的1.5~2.0倍 起始治疗采用普通肝素、LMWH或磺达肝素（Fondaparinux）应持续至少5天和 采用维生素K拮抗剂（华法林）替代，且达靶INR水平至少2天 对非高危患者不主张常规使用溶栓治疗，但对某些中度高危的患者可以考虑 溶栓治疗不主张用于低危患者 分级 I C I A I C I A I C IIb B III B 非高危PE患者 起始治疗（Initial treatment）2008 ESC

  31. 与凝血酶III结合 平均分子量15 KDa 15-100 单糖/分子 约30% 的分子含有与抗凝血酶结合的戊多糖 抗-FXa:抗-FIIa= 1:1 非特异性蛋白（ 如PF4）结合 SC生物利用度为30% 出血的发生率平均为7-10％ 抑制凝血酶 (IIa) 和因子 Xa 和IXa 剂量依赖半衰期 (1-3 h) 不可预知的剂量反应，需测定APTT（维持在正常对照的1.5～2.5倍） 立即起效 优点:出血时可立即停 (短 t 1/2 ) 骨质减少,紫色脚趾综合征,HIT 主要抑制因子Xa 平均分子量4-6.5 KDa 4-40单糖/分子 化学或酶解聚方法从UF制成 抗-FXa:抗-FIIa ≈ 1:2 and 1:4 与血浆蛋白(PF4)亲和力低 皮下注射生物利用度90% 0.5-4.0个抗Ⅹa单位/ml为最佳指标 发生HIT危险性↓ 骨质减少(osteopenia)↓ 肾脏滤过清除, Qd 或 bid 依体重调节剂量 肾功能衰竭和肥胖患者需监测抗因子Xa水平 T ½ 较长，难以立即逆转其作用 肝素(UFH) 低分子肝素(LMWH)

  32. 肝素－相关的血小板减少症（Hwparin－associated ～） 轻微、可逆、自限性，即使持续使用肝素 无免疫调节，无肝素依赖的抗体存在 因肝素直接作用，导致血小板聚集 发生在肝素治疗的早期，常在前4天内 发生率为30% 肝素－引起的血小板减少症（Heparin－induced ～，HIT） 免疫介导的，可监测到针对肝素的抗体 1.有抗体，无血小板减少症 2.抗体＋血小板减少症 3.抗体＋血小板减少症＋血栓症；当出现新的血栓栓塞的未治患者的死亡率为30% 发生率1%～3% 血小板减少症（Thrombocytopenia）有二种表现形式

  33. 速比林（那曲肝素钙 Nadroparin） 86 anti-Xa IU/kg，SC • 法安明（达肝素钠 Dalterparin）200anti·Xa IU/kg SC q12h，单次剂量<18 000IU • 亭札肝素钠 Tinzaparin175 anti-Xa IU/kg，2次/d，SC • 依诺肝素Enoxaparin 1mg/kg，SC，QD，q12h或1.5mg/kg ，SC，QD

  34. 长时间使用LMWH疗法的指证 1. 妊娠（UFH和LMWH均不透过胎盘，不引起胎儿出血和发育畸形的危险） 2. 未能控制的腺癌(adenocarcinoma) 3. 华法林失效(Warfarin failure) 4. 高度出血危险 5. INR 监测困难 - 静脉穿刺困难 - 地域限制 6. 需立即或反复行侵入性操作

  35. 抑制 vit K依赖的凝血因子II, VII, IX, X和抗凝蛋白C/S 监测：PT/INR ,↓出血 目标值: 2～3(2.5)（3～4:机械瓣/使用华法林时复发VTE） 出血风险与INR相关 ↑出血： INR > 4 较大出血 < 3% INR 2-3 起效: 4d (因子 II半衰期 72 hrs) 逆转: Vit K 禁忌证：严重活动性出血，证实高敏，妊娠 增加INR 磺胺/TMP/ SMX 抑制肝酶代谢 S-warfarin 增加对华法林的反应 (即使使用3d) 胺碘酮 粗略估计：需减少华法林剂量50% 甲硝唑(Metronidazole) 扑热息痛(Acetaminophen) 当剂量i > 2000 mg/ /d 环丙沙星(Ciprofloxacin) 有病例报道 –监测 INR 氟康唑(Fluconazole) 增加 INR，尤其当剂量 > 200 mg/ day 苯妥英(Phenytoin) 可能增加或减少INR 减小INR 卡马西平 结合树脂 巴比妥 华法林WARFARIN

  36. Cannegieter et al NEJM 1995;333:11

  37. 抗凝药物的使用→个体化(Individalize)1.危险因素是否解决(Risk factor resolution)2.VTE的次数(Number of episodes of VTE)3.VTE溶解情况(VTE resolution)4.出血危险(Bleeding risk)5. 患者选择(Patient preference)UF 5 000U iv, 30,000～35,000 U/24 hrs or 80 U/kg iv, 18 U/kg/hr 维持aPTT在治疗范围 (正常对照的2～2.5倍) LMWH（依体重调节剂量，1～2次/d, SC）华法林(1 ~5mg/d, qd,po，调整INR 2.0~3.0)；3～5d检查血小板 • 6~12月 >5~7d 终生 3月

  38. WARFARIN - PROTOCOL III: Maintenance warfarin dose guidelines: Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Chest 1995;108:506S-522S

  39. 妊娠时的抗凝和溶栓治疗 妊娠合并VTE 口服抗凝剂在妊娠前3月可引起流产和胚胎病，在妊娠后3月可引起致命性或非致命性出血和胎盘剥离，此时应用UFH（ivgtt , 5～10d,APTT维持在正常的1.5～2.5倍，可改为皮下注射，2次/d）或LMWH SC；抗凝治疗应维持到分娩后6周。 妊娠时，常发生肝素抵抗，此时应加大肝素用量。 肝素长期应用可引起骨质疏松。 产后哺乳者可安全使用UFH/LMWH及口服抗凝剂 有溶栓治疗指征的大面积PE，可采用链激酶和rtPA（均不通过胎盘）；严重出血（生殖道常见）发生率达8％； 分娩时不能使用溶栓药物，除非濒临死亡而又不能进行外科手术。

  40. 其他抗凝药 • Danaparoid*：LMWH相关的肝素样化合物 • 水蛭素（Hirudin*） • 戊多糖（Pentasaccharide*） • 直接凝血酶抑制剂：与游离和结合的凝血酶直接结合； FDA 批准使用的重组水蛭素（lepirudin）比伐卢定（bivalirudin）阿加曲班（Argatroban）；多数药物需静脉使用，监测APTT。 口服药物：美加拉群（ Melagatran）不需监测 • Direct Factor Xa inhibitor：YM-60828，DX-9065a *Danaparoid is not approved by the FDA for use in the treatment of thrombosis or HIT. Natural hirudin is not approved by the FDA for any indication; recombinant hirudin (lepirudin) is approved for the treatment of thrombosis associated with HIT. Pentasaccharide and the new oral small-molecule direct thrombin inhibitor do not have FDA approval for any indication.

  41. 指证 PE伴有血流动力学障碍或使用肝素无效 诊断PE的7～14 d内 确定诊断 (V/Q scan, 肺动脉造影) 无禁忌证 出血风险 花费 患者同意 证明有益: 更快速溶解 PE 未被证明有益: 1.  复发性DVT/PE 2.  死亡率 3.  肺动脉高压 绝对禁忌证 出血性卒中或未知时间的卒中 6月内的缺血性卒中 中枢神经系统损害或新生物 近期大的创伤/外科/头部损伤(3月内) 1月内的胃肠道出血 已知的出血 相对禁忌证 6月内短暂的缺血性卒中 口服抗凝药 妊娠或产后一周 非压迫部位的穿刺 创伤后复苏 顽固性高血压(SBP>180mmHg) 进展性肝脏疾病 感染性心内膜炎 活动性溃疡 PE溶栓治疗

  42. 适应证 (1)二个肺叶以上的大块肺栓塞者 (2)不论肺动脉血栓栓塞部位及面积大小只要血流动力学有改变者 (3)并发休克和体动脉低灌注(如低血压、乳酸酸中毒和/或心排血量下降)者 (4)原有心肺疾病的次大块肺血栓栓塞引起循环衰竭者 (5)有呼吸窘迫症状(包括呼吸频率增加，动脉血氧饱和度下降等)的肺栓塞患者 (6)肺血栓栓塞后出现窦性心动过速的患者 ---2009中国专家共识

  43. 绝对禁忌证 (1)活动性内出血；(2)近期自发性颅内出血 • 相对禁忌证 (1) 2周内大手术、分娩、器官活检或不能压迫止血部位的血管穿刺 (2) 2个月内的缺血性中风 (3) 10天内的胃肠道出血 (4)15天内的严重创伤 (5) 1个月内的神经外科或眼科手术 (6) 难于控制的重度高血压(收缩压>180 mmHg，舒张压>110 mmHg) (7) 近期曾行心肺复苏 (8) 血小板计数低于100×109/L； (9) 妊娠 (10) 细菌性心内膜炎 (11) 严重肝肾功能不全 (12) 糖尿病出血性视网膜病变 (13) 出血性疾病； (14) 动脉瘤 （15）左心房血栓 （16）年龄>75岁 -- - 2009中国专家共识

  44. 绝对禁忌症 出血性卒中或任何时间未知原因的卒中 前6月内的缺血性卒中 中枢神经系统损害或肿瘤 近期大创伤/外科/头部损伤（前3周内） 上个月以内的胃肠道出血 已知出血 相对禁忌症 前6月内的短暂脑缺血发作 妊娠或产后1周 不能压迫部位的穿刺 创伤性复苏（traumatic resuscitation） 顽固性高血压（收缩压≥180mmHg） 活动性肝病 感染性心内膜炎 活动性溃疡 2008 ESC

  45. 链激酶 尿激酶 rtPA 250 000IU’30/min然后100 000/h 12~24h 150万/2h 4400IU/kg 10min；4400IU/Kg/h 12~24h 300万IU 2h 100mg/2h 0.6mg/Kg 15min（最大量50mg） PE时允许使用的溶栓剂

  46. 中华医学会批准的PTE溶栓治疗方案： • SK（链激酶）负荷量250,000IU/30min+100,000IU/h,持续24h静脉滴注 • UK（尿激酶）负荷量4,400IU/kg/10min+2,200IU/kg/h,持续静脉滴注12h。另考虑2h方案：20,000IU/kg持续静脉滴注2h • rt-PA（重组组织型纤溶酶原激活剂 ） 50～100mg/2h,持续静脉滴注. 使用链激酶和尿激酶时，不能同时使用肝素（rtPA?），当PT或APTT小于正常2倍时，开始使用肝素

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