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药物警戒与临床用药安全 Pharmacovigilance & medication safety

药物警戒与临床用药安全 Pharmacovigilance & medication safety. 曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2007. 11. 23. 1. 提 纲. 药物警戒的定义及工作内涵 (The definition and contents of Pharmacovigilence ) 药品不良反应报告和监测 （ Adverse drug reaction reporting and monitoring ） 药源性伤害 ( 疾病 ) 的致因分析

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药物警戒与临床用药安全 Pharmacovigilance & medication safety

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  1. 药物警戒与临床用药安全Pharmacovigilance & medication safety 曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2007. 11. 23 1

  2. 提 纲 • 药物警戒的定义及工作内涵 (The definition and contents of Pharmacovigilence ) • 药品不良反应报告和监测（Adverse drug reaction reporting and monitoring） • 药源性伤害(疾病)的致因分析 （Analysis of causes for Drug-induced injuries ） • 临床用药错误（Medication error）的表现及危害 • 药物治疗错误的防范 （Prevention of medication error ） 2

  3. 药物警戒与药物流行病学 • 药物警戒作为药物流行病学( PE )的分支学科， 专注研究上市药物在大范围人群中使用中的 药物不良事件(ADEs) 或药物不良反应 (ADRs) ‘‘ Pharmacovigilance is a branch of pharmacoepidemiology but is restricted to the study, on an epidemiological scale, of drug events or ADRs.” • 从 PE 至 PV，体现 ADRs 监测工作的发展和深化。 From<< Pharmacovigilance>> Edited by R.D.Manna and E.B.Andrews , 2002 John Wiley &Sons, Ltd 3

  4. 药物警戒的定义及意义 • 定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件 • 意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义 4

  5. 药物警戒与药品上市后评价 • 新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性 • 新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的 有效 性和安全性,进行上市后监测 (非干预性研究) (post marketing surveilance) • 新药上市后临床研究 (干预性研究) ---上市新药长期应用的安全性、有效性评价 ---上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价 (临床药物相互作用研究) ---新药用于特殊人群（如儿童、孕妇、老人或肝肾 功能不良的患者）患者的安全性、有效性评价 5

  6. 上市前药物临床试验的局限性 • 样本量小，难以发现频度＜1%的不良反应 • 观察期短, 难发现长期用药的不良反应及 滞后反应 • 病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验 • 临床用药情况单一，无法了解药物相互作用

  7. 上市药物相关安全问题大量增加的原因 • 民众自我药疗（self-medication）行为逐渐增多 • 存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加 • 伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势 • 传统药物超越传统文化范围的广泛使用 • 传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险 • 互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径 • 医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍 广泛社会实践中，药物警戒范围已从一般化学药品 扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器 械及疫苗 6

  8. 药物警戒的工作内涵 • 风险监测:通过药物不良反应的报告和监测, 早期发现药物不良事件信息 • 药物不良反应信号：确定一种不良事件与 某一药物间存在因果关系的信息 • 信号收集:风险信号的收集、整理与发掘 • 评估风险:综合评价上市药品的风险与效益 • 防范风险:采取适当方法与策略，最大限度 降低上市药品的安全性风险 7

  9. ADRs报告和监测是药物警戒的基础 • ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径 • ADR志愿报告体系(spontaneous reporting system), 是上市后药品临床安全性评价的重要基础 • ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率的高低和信息 质量优劣 • ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门 的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入 • 当ADR报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例 的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用 8

  10. ADRs报告和监测是药物警戒的基础 • 《ADR报告和监测管理办法》中药品不良反应定义: “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。” • 根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件. • 强调ADR定义, 有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待 • 实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。 (2004. 3） 9

  11. 严重和非预期不良反应的实例 • 药品 不良反应 • 氨基比林 粒细胞缺乏 • 氯霉素 再生障碍性贫血 • 氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病（SMON） • 依托红霉素 胆汁阻塞性肝炎 • 氟烷 肝细胞肝炎 • 甲基多巴 溶血性贫血 • 口服避孕药 血栓栓塞 • 普拉洛尔 硬化性腹膜炎 • 利舍平 抑郁 • 他汀类 横纹肌溶解症 • 沙利度胺 先天性畸形 11

  12. 药品不良反应仅是构成 临床药源性伤害的因素之一 What we see is “Tip of the unreported iceberg” 11

  13. What we see is “Tip of the unreported iceberg” 11

  14. 临 床 药 源 性 伤 害 的 来 源 分 析 • 药物不良反应 • 假药、劣药所致药源性损害 • 临床用药错误（medication errors, ME） • 药物效应缺乏 (lake of efficacy) • 任意扩大药物临床适应证所致伤害 • 药物的急性、慢性中毒病例 • 药物的滥用和误用 • 药物与化学品、或药物与食物的不良相互作用 12

  15. 临 床 药 源 性 伤 害 的 来 源 分 析 药品质量问题，假、劣药品 药物治疗错误 药物已知不良反应 不可避免 可避免 可预防的药物不良事件 未知因素： 非预期不良反应 非临床适应证患者 的应用 未试验人群的应用 对患者药源性伤害（致伤, 残或死亡） 13

  16. 可预防的药物不良事件 依靠现代医药学知识,可防范的药物不良事件或 潜在的药物不良事件。 • An adverse drug event or near miss that is preventable with the current state of medicine knowledge. • （WHO. The importance of pharmacovigilance • --- Safety monitoring of medicinal product. 2002） 14

  17. 鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件 ---非预期ADE (说明书未标明) • 2003年8月，SFDA 《药品不良反应信息通报》明示: 鱼腥草注射液可能引起严重不良反应， 临床表现: 抽搐, 昏迷, 过敏性休克, 呼吸困难, 过敏性皮疹 提醒医生和患者慎用这类药品 • 国家药品不良反应监测中心统计: 截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂ADR报告5,488例, 严重ADR 258 例, 死亡 44例, 2006年1—6月致死病例 25例 • SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定 ( 2006.6 ) • SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知 ( 2006.9 ) 10

  18. 罗非昔布（万络）与心血管不良事件 • APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究 多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始) • 旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤 患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2600名 • 万络25毫克组与安慰剂组比较性研究 万络用药长达18个月后, 心血管事件(心脏病、 中风) 发生几率相对安慰剂组增加 3倍 • 默沙东公司决定对万络进行全球召回 2004年10月1日，开始实施全球召回万络计划

  19. 罗非昔布（万络）与心血管不良事件 新药 存在 非预期 ADR典 型案例

  20. 可预防的药物不良事件 • 假药(counterfeit medicine)、 劣药(substandard product) 所致药源性损害是危害上市 药品安全重要因素 14

  21. WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 –2007 Poster used in campaign to raise awareness of the dangers of counterfeit medicines 15

  22. 假劣药品是造成药害事件 的重要原因之一 齐二药 “亮菌甲素”假药造成９人死亡 16

  23. 齐二药 “亮菌甲素”假药 第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日 5月1日,中山三医院向广州市ADR中心报告 5月3日广州市ADR中心接到正式事件报告 5月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇 5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇 而检出相应浓度二甘醇 7天查出假药真象 --- 药检奇迹, 药物警戒成功案例 17

  24. 历史上的二甘醇事件( 1 ) • 美国公司 HaroldWotkins ， 1937年 用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂 用于治疗儿童感染性疾病 • 1937年9～10月间，美国南方发现患 肾功能衰竭病人大增, 共发现358名病人 死亡107人 • 成为20世纪影响最大药害事件之一 18

  25. 历史上的二甘醇事件( 2 ) • 1990年1月---1992年12月 • 孟加拉国达卡地区医院收治不明原因 儿童肾衰竭病人339名，其中236名死亡 • 病因追踪: 病儿服用退热净酏剂 厂家以二甘醇代替丙二醇生产退热净 酏剂 19

  26. 历史上的二甘醇事件( 2 ) • 1995～1997年，海地。 • 87名儿童服用被二甘醇污染的退烧药物而死亡 • 海地一家公司从德国进口退烧药物的原料药及赋形剂， 被疑二甘醇污染所用原料药和赋形剂 • 该海地公司总裁相信德国产品质量, 未对这些原料 进行检测 • 德国公司从第三国进口原料药和赋形剂，最后追溯 到生产厂，由于生产厂不配合调查而无果 • 轻信、失职，酝成重大劣药药害事件 20

  27. 历史上的二甘醇事件( 3 ) • 1992年，阿根庭 • 使用含二甘醇的propolis syrup治疗上呼吸道感染 • 29 例发生代谢性酸中毒、肾损害 • 其中15例死亡。 • 1998年，印度 • 36名儿童肾功能衰竭(大多数不足2岁,最小才两个月) • 33名死亡，证实服用含17.5％二甘醇的止咳糖浆 此事件经3个月调查方被证实 21

  28. 注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷 混入微量硫酸长春新碱 • 白血病患者鞘内注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出现双下肢 渐进性肌无力，伴尿便功能障碍和感觉功能障碍，严重者 甚至下肢瘫痪，截止2007年9月初，此类不良事件病例 已达110余例 • 认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070502B两批 号产品与此严重不良事件存在密切相关 • 卫生部、SFDA9月14日公布上海医药（集团）有限公司 华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的 药物损害事件，与两种药品的部分批号产品中混入了微量 硫酸长春新碱有关 22

  29. — OTC临床用药安全的相对性 • 对乙酰氨基酚—常用解热镇痛药 长期重复大量应用可致肝损害 中毒量：成人>7.5g 儿童>150mg ·kg-1 一次量>15 g，80 % 出现肝损害 • 龙胆泻肝丸一度作为 OTC 广泛应用， 因内含关木通马兜玲酸，可引发致严重肾损害 自我药疗中的用药安全性 22

  30. 药 物 治 疗 错 误 (Medication Errors) 是威胁临床用药安全 的重要因素之一 23

  31. Medication Errors 是威胁临床用药安全的重要因素 —美国报道每年因医疗差错(medical error)致死98，000 例（Committee on Quality of Health Care in America， National Academy Press, 1999. P 233）—医疗差错中的 20 %与用药错误有关。 （Thomas E J et al. Incidence and types of preventable adverse events in elderly patients: Population based review of medical records. BMJ 2000; 320 : 741 ） 药物治疗错误是ADEs的重要因素之一 23

  32. 药物治疗错误的危害 • 每100例非产科住院患者中发生6.5 次 ADEs ADEs中28 %是可预防的。 • 致命性的、严重ADEs中，42 %是可预防的 • 每例可预防的ADEs, 导致住院时间延长4.6天 • 受调研单位因ADEs导致医药费增加达$560万元 —Bates DW et al: The costs of adverse drug events in hospitalized patients. JAMA 1997 277: 307 24

  33. More Bad News About Medication Errors • Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006by Babcock, Stephane IOM Report: 1.5 Million Injured or Killed Annually . • According to the latest estimates from the Institute of Medicine (IOM), • a staggering 1.5 million Americans are the victims of medication errors every year, with approximately 400,000 of those errors considered preventable. • The 2006 IOM estimates are distinctly higher than previous estimates that projected between 380,000 and 800,000 preventable adverse drug events occurring annually. 药 物 治 疗 错 误 的 危 害 24

  34. More Bad News About Medication Errors • Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006by Babcock, Stephane 美国医学研究院(IOM)报告: 每年致伤或致死150万人 • 美国每年因药物治疗错误导致伤害或死亡人数达 150万人 • 药物治疗错误中约40万属可预防事件 • 2006 IOM 估计可预防药物不良事件明显高于以往 报导的每年38万至80万ADEs 药 物 治 疗 错 误 的 危 害 24

  35. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane 药物治疗错误的危害 • "The frequency of medication errors and preventable medication related injuries represents a very serious cause for concern" • "The committee estimates that on average, a hospital patient is subject to at least one medication error per day ... at least one quarter of all medication-related injuries are preventable." • Those errors contribute directly to injury and/or death. 24

  36. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane 药物治疗错误的危害 • 药物治疗错误和可预防的用药伤害的 频发，是值得高度关注的问题 • 估计平均每一住院患者至少每遭遇一次 用药错误， • 药物所致伤害四分之一是可预防的 24

  37. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane 药物治疗错误的危害 • Costs related to these incidents also have risen, with a conservative estimate of $3.5 billion spent annually, according to the 2006 report. • A 2004 analysis of billing information for 37 million Medicare patients by HealthGrades, a health-care- quality company, estimated that 16 types of patient safety errors resulted in an estimated $19 billion in extra costs and nearly 200,000 unnecessary deaths in hospitals across the U.S. between 2000 and 2002.5 24

  38. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane 药物治疗错误的危害 • 根据2006年报告：每年因用药错误所致ADEs 造成的耗费保守估计35亿美元 • 根据2004年老年医疗保险370万病人的 账务分析： 2000-2002.5医院16种用药错误类型导致 额外开支190亿美元 并因事件导致20万例死亡 24

  39. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane 药物治疗错误的危害 • In 2003, a study in the JAMA suggested that 27 percent of all adverse drug events experienced by Medicare patients • age 65 and older were preventable, and that "most" were • attributable to doctor error. • In terms of severity, nearly 40 percent of the events were • considered serious, life-threatening or fatal, • 42.2 percent of which were deemed preventable. • The study authors projected their data nationwide, • estimating that in the elderly population, • "there are in excess of 180,000 lifethreatening or fatal adverse • drug events per year, of which more than 50 percent may • be preventable," and adding that "these estimates are likely • to be conservative." 24

  40. More Bad News About Medication Errors Dynamic Chiropractic, Sep 14, 2006 by Babcock, Stephane • 2003年, JAMA 研究报导： 美国老年医疗保险患者(65岁以上) 所发生的 ADEs 27%是可预防的, 且大多数源于医师的错误 • 约40%是严重的致命性的 ADEs ， 其中 42.2 %是可预防的 药物治疗错误的危害 24

  41. 临床用药过程及相关人员 临床用药过程 相关人员 药物选择（selection） 医 师药物采购（ procurement） 护 士药物处方（ prescribing） 药 师药物准备（ preparation） 患 者药物调配（ dispensing）药物使用（ administration）临床用药监测（ monitoring） 25

  42. 药物治疗错误的表现（1） • 处方错误（医师责任） 选药、剂量、剂型、用药途径或用法不当； 重复处方，用药间隔时间不当。 • 处方权限错误（医师责任） 从无处方权人员获取处方 • 药品配制错误（药师责任） 剂型与处方不符；剂量与处方不符； 质量不符（过期或降解）；重新配制不当。 26

  43. 药品使用方法错误（护士责任） 未按预定时间用药（漏服） 未按预定的间隔时间用药 未按预定的方法用药 （静注速度过快、肌注药误作静注） • 用药监测错误（医师、药师责任） 肾毒性药物使用前后未作肾功能检测； 慢性病患者加用药物时，未作药历复习造成不必要的药物 　　　相互作用； • 治疗窗窄小的药物，未作TDM 。 药物治疗错误的表现（2） 27

  44. 药物治疗过程的错误 处方转抄错误（护士、医师、药师有责）:电子处方输入错误，手写处方辩别错误 药品分发错误（药师有责）: 因药名近似，包装相似，造成混淆。 用法说明不清导致患者不能理解（药师有责） 。 • 依从性错误（患者、药师责任）: 患者不按医嘱用药，与药师指导不力有关。 药物治疗错误的表现（3） 28

  45. ----剂量与用法错误 药物治疗错误导致医疗事故实例 • An elderly patient with rheumatoid arthritis died after receiving an overdose of methotrexate (甲氨喋呤) a 10 mg daily dose of the drug rather than the intended 10 mg weekly dose. • Some dosing mix-ups have occurred because daily dosing of methotrexate is typically used to treat people with cancer, while low weekly doses of the drug have been prescribed for other conditions, such as arthritis, asthma, and inflammatory bowel disease. 29

  46. ----剂量与用法错误 药物治疗错误导致医疗事故实例 • One patient died because 20 units of insulin (胰岛素)was abbreviated as "20 U," but the "U" was mistaken for a "zero. " As a result, a dose of 200 units of insulin was accidentally injected. 29

  47. ----剂量与用法错误 药物治疗错误导致医疗事故实例 • A man died after his wife mistakenly applied six transdermal patches to his skin at one time. • The multiple patches delivered an overdose of the narcotic pain medicine fentanyl (芬太尼) through his skin. 29

  48. ----药物用错患者 药物治疗错误导致医疗事故实例 • A patient developed a fatal hemorrhage when given another patient's prescription for the blood thinner warfarin ( 华法令). 29

  49. 药物治疗错误导致医疗事故实例（1） • 误将氯化钾当作氯化钠配制血液透析液， 致肾衰透析患者死亡。 • 误将氯化钾注射当作碳酸氢钠注射液， 致肠炎脱水病儿高血钾症死亡。 • 药剂人员误将氯化钾注射液当作溴化钙注射 液静注，致皮疹患者死亡。 29

  50. 药物治疗错误导致医疗事故实例（2） • 超极量氨茶碱静脉注射，致呼吸困难患者死亡（0.5%氨茶碱2ml ×2 i.v 1支i.m） • 误将“信石”（三氧化二砷）当作“寒水石“发出， 致病儿死亡。 —药房管理混乱，剧毒药与普通药混放， 信石放进寒水石抽屉，酿成事故。 30

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