第十八章药物制剂分析概论

第十八章药物制剂分析概论

原料→制剂 加入赋形剂、稀释剂、附加剂（稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并经过适当的工艺流程。（1）可以更好的发挥疗效（2）降低药物毒副作用（3）方便使用、贮存和运输 (4) 保证药物用法和用量的准确； (5) 延长药物的生物利用度

第一节药物制剂类型及分析特点 一、药典收载的制剂类型片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、酊剂、软膏剂（乳膏剂、糊剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂（粉雾剂、喷雾剂）、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂（口服混悬剂、口服乳剂）、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂（冲洗剂、灌肠剂）、搽剂（涂剂、涂膜剂）、凝胶剂、贴剂等21种。

二、药物制剂分析的特点 药物制剂除含有主药外,还加入了一定的附加成分. 片剂润滑剂、崩解剂、黏合剂和稀释剂（淀粉、糊精、蔗糖等）注射剂助溶剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等. 附加成分的存在，常影响主药的测定，使制剂分析有其独有的特点。

（一）复杂性 原料药：药物的理化性质制剂：（1）药物的理化性质（2）附加成分有无干扰（3）干扰程度如何（4）如何消除或防止干扰（5）复方制剂各有效成分间的干扰

（二）分析项目要求不同 1、药物制剂性状分析的特点 2、药物制剂鉴别的特点原料药：按药典规定项目逐项检验，均要合格。鉴别首选化学法。制剂：用合格原料药制备，故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复；如需鉴别，无干扰时采用原料药的鉴别方法，有干扰时排除干扰后采用原方法或改用其他方法。鉴别首选光谱法、色谱法。

3、药物制剂检查的特点 （1）杂质检查 a.原料药中的杂质检查项不再重复，若制剂制备和储藏过程中可能增加则重复检查。 b.制剂制备和储藏过程中可能产生的杂质。

(2)剂型检查与安全性检查 各种制剂按制剂通则要求检查相关项目片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度等注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值；无菌、热原；不溶性微粒等

4、药物制剂含量测定的特点 （1）药物制剂含量测定方法多与相应原料药的方法不同。原料药：侧重方法的准确度和专属性。定量分析首选容量分析法。制剂：考虑方法的专属性和灵敏度。含量测定首选光谱法、色谱法。

如：阿托品原料—非水碱量法片剂、注射剂—酸性染料比色法阿司匹林原料—直接滴定法片剂, 肠溶剂—两步滴定法(2005) —HPLC法(2010) 栓剂—HPLC 法

(b)含量测定结果表示与限度要求不同 原料求实际百分含量,允许范围较窄如：98.5%以上(上限101.0%) 阿斯匹林原料纯度99.5%以上制剂求标示百分含量,允许范围较宽如：95.0%~105.0% 90.0%~110.0% 93.0%~107.0% 阿斯匹林片标示量: 95.0%~105.0%

含量表示方法及合格范围不同 片剂原料% 标示量的% 阿司匹林≥99.0 95.0～105.0 VitB1 ≥99.0(干燥品) 90.0～110.0 VitC ≥99.0 93.0～107.0 肌苷 98.0～102.0(干) 93.0～107.0 红霉素 ≥920单位/g 90.0～110.0

第二节片剂分析 片剂指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。以口服普通片为主，另以含片、咀嚼片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。

一、性状：外观完整光洁，色泽均匀。 二、鉴别试验：采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰，再依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。

三、剂型检查 片剂的常规检查项目： • 重量差异（当主药与片剂辅料难以混合均匀时，以含量均匀度代替） • 崩解时限（当片剂中的主药水溶性差时，以溶出度代替）

（一）重量差异与含量均匀度 1、重量差异（uniformity of mass, weight variation或 mass variation ）定义：按规定称量方法称量片剂时，每片的重量与平均片重之间的差异。检查原因：片剂生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因，都会引起片剂重量的差异，从而引起各片间药物含量的差异。

检查方法： （1）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重；（2）分别准确称定每片的重量；（3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。

重量差异限度： 平均重量差异限度 0.3g以下±7.5% 0.3g或0.3g以上 ±5% 重量差异要求：20片中超过重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。 • 糖衣片和肠溶衣片的检查：需在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。

2、含量均匀度（uniformity of content 或content uniformity ）定义：指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量符合标示量的程度。 • 检查对象：当主药与片剂辅料难以混合均匀时，片重差异不能准确反映片剂中主药含量的均匀程度，应以含量均匀度来检查。 • ChP2010规定：标示量不大于25mg或主药含量不大于25%（g/g）的片剂应检查含量均匀度。 • 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异。

检查方法： ①取供试品10片, 分别测定每片以标示量为100的相对含量X ② 求其均值X ③ 标准差S ④ A =∣100- X∣

判定方法(限度15%）： ①A+1.80S≤15.0时，符合规定 A+S>15.0，不符合规定 ② A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，取20片复试，计算30片的值X、S和A值， A+1.45S ≤ 15.0，符合规定 A+1.45S > 15.0，不符合规定

S ②A+S＞15.0 不符合规定结果判断 ③ A+1.80S＞15.0 且A+S ≤15.0 另取20片复试 ⑤A+1.45S＞15.0 不符合规定复试 ④A+1.45S ≤15.0 符合规定符合规定 ①A+1.80S≤15.0 A

（二）崩解时限与溶出度 1、崩解时限（disintegration）定义：指口服固体制剂应在规定时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。检查原因：片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收。

检查用仪器：升降式崩解仪 金属支架吊篮加热控温装置烧杯

测定条件： 移动距离55±2mm 往返频率30~32/min 水面下15mm 37±1oC

测定方法与要求： 普通片剂：6片，每片均应在15min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合要求。糖衣片：应在1小时内完全崩解；薄膜衣片：可改在盐酸溶液（9→1000）中检查，应在30min内全部崩解；

肠溶衣片：在盐酸溶液（9→1000）中检查 2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中检查，1小时内应全部崩解。泡腾片：取1片置于200ml水中，水温15~25oC，应有大量气泡放出，当片剂或者碎片周围气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或者分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，按上述方法检查6片，每片均应在5min内崩解。

2、溶出度（dissolution） 定义：在规定条件下药物从片剂等制剂中溶出的速率和程度。检查对象：难溶性药物凡检查溶出度的制剂不再检查崩解时限测定方法：取供试品6片置于溶出仪的转篮（或烧杯）中，在37℃士0.5°C的温度下，在规定的转速、介质中依法检查，在规定的时间内测定其溶出或释放的量。（1）篮法（2）浆法（3）小杯法

溶出度仪

篮法

桨法 1000ml

小杯法 250ml 适用于含量较低的片剂溶出度

判定方法： （1）每片均不低于规定限度（Q）（2）1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q （3）1~2片低于Q，仅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，另取6片复试。12片中仅有1~3片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。

3、释放度 • 定义：药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。 • 凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限 • 测定仪器方法同溶出度测定法

第一法：缓释制剂、控释制剂 • 取样时间点：至少3个 • （1）考察药物是否有突释（0.5-2小时，30%） • （2）确定释药特性(50%) • （3）考察释药是否完全（>75%）

第二法：肠溶制剂 （1）酸中释放量（0.lmol/L盐酸溶液） • 要求： a)除另有规定外，每片（个）释放量均不大于标示量的10%； b)如有1片（个）>10%且平均释放量≤10%，仍可判为符合规定。（2）缓冲液中释放量（磷酸盐缓冲液(pH6.8)） • 要求：a)每片（个）释放量均≥Q；b)6片（个）中有1片（个）<Q，但>Q-10%．且平均释放量≥Q，仍可判为符合规定。 • 第三法：透皮贴剂

四、含量测定 （一）糖类的干扰与排除 1.糖类的干扰(氧化还原滴定）片剂稀释剂(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等,经水解最后均生成葡萄糖

2.干扰的排除 改用别的测定方法, 或避免用氧化性强的滴定剂. 例如 FeSO4的含量测定原料: KMnO4滴定法片剂：铈量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+ →Fe3+ , 而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸

(二) 硬脂酸镁的干扰与排除 1.对配位滴定的干扰在配位滴定中Mg2+也能与EDTA-2Na 起络合作用,使含量偏高. 排除方法(lgKMY=8.64, pH=10) 1)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+ )远大于 lgKMY(Mg2+) ,故不考虑. 2)改在pH6-7条件下,并加掩蔽剂酒石酸,草酸,硼酸.

2. 对非水滴定法的干扰 硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性,消耗HClO4,使含量偏高. 排除方法 1) 加入无水草酸,酒石酸等掩蔽剂硬脂酸镁+ 酒石酸酒石酸镁+硬脂酸酒石酸镁在冰醋酸中难溶,对测定无影响,硬脂酸在冰醋酸中不显酸性.

2) 提取分离法 用适当有机溶剂(氯仿,丙酮,乙醚)提取例硫酸奎尼丁原料药非水滴定片剂水层弃去 NaCl, NaOH CHCl3 CHCl3层,非水 3) 改用其他方法例盐酸氟奋乃静原料药：非水滴定；片剂：UV法

(三)滑石粉的干扰及排除 对比色法、紫外法及旋光法均有影响. 排除方法利用它不溶于水及有机溶剂的特性,过滤除去后再测定.

第三节注射剂分析 一、性状：溶液型注射液应澄明。二、鉴别试验：鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物鉴别，依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。

三、剂型检查及安全性检查 注射剂的常规检查项目：装量、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌和细菌内毒素或热原。

(一)注射剂的装量检查:保证用量不低于标示量, ∴增加装量2-24%. 标示量(mL) 1.0 5.0 10.0 20.0 增加量(mL): 流动 0.10 0.30 0.50 0.60 粘稠 0.15 0.50 0.70 0.90 标示量(mL) ≤2 ＞ 2 ,≤ 10 ﹥10 取样量(支) 5 3 2

装量注意事项： （1）开启时避免损失，室温下检视（2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40％（3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视

（二）渗透压摩尔浓度 ChP 2010版二部附录IB注射剂通则项下规定：静脉输液应尽可能与血液等渗。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285～310mmol/kg。

溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力，即为渗透压。溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力，即为渗透压。 • 在涉及溶质的扩散或通过生物膜的液体转运各种生物过程中，渗透压都起着及其重要的作用。因此，在制备注射剂、眼用液体制剂等药物制剂时，必须关注其渗透压。处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。 • 溶液的渗透压，依赖于溶液中溶质粒子的数量，是溶液的依数性之一，通常以渗透压摩尔浓度（Osmolality）来表示，它反映的是溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和。

通常采用测量溶液的冰点下降来间接测定其渗透压摩尔浓度。 • 在理想的稀溶液中，冰点下降符合ΔTf=Kf·m 的关系，式中，ΔTf 为冰点下降值， Kf 为冰点下降常数（当水为溶剂时为1.86），m 为重量摩尔浓度。 • 而渗透压符合 Po=Ko·m 的关系，式中，Po 为渗透压，Ko 为渗透压常数，m 为溶液的重量摩尔浓度。由于两式中的浓度等同，故可以用冰点下降法测定溶液的渗透压摩尔浓度。

（三）可见异物 存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，粒度或长度通常大于50um。检查意义：不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应，堵塞毛细血管

第十八章 药物制剂分析概论