第五章

第五章 制药过程分析技术

药品生产的主要环节 • 反应→分离→制剂构成了药品生产的主要工艺环节。 • 原料在反应器内进行反应，通过分离等方法获得原料药，原料药经过一定的制剂工艺（如混合、造粒、干燥、压片、包衣、包装等）即成为药品。

合格的药品不是检验出来的，而是生产出来的。合格的药品不是检验出来的，而是生产出来的。生产的药品质量是否合格，与生产过程中的每一个环节均密切相关，除控制原料质量外，制药过程关键工艺的控制是影响药品质量的重要因素，对其进行监控、控制对于保证药品质量至关重要。

制药过程分析的新革命 过去，生产过程的分析和控制常常依靠操作人员的经验。现在，制药过程控制自动化程度越来越高，原来由人工控制的操作逐渐被自动化设备所代替。随着自动化程度的不断提高，对动态的制药过程进行化学成分的瞬时追踪，在线监测和优化控制已经成为现代制药工业的迫切要求。

制药过程分析方法分类 按照分析测试的程序不同，应用于制药的过程分析技术分为以下类型： • 离线分析（off-line）即从生产现场采样后带回实验室进行处理分析。 • 近线分析（at-line）也叫现场分析，人工采样后在现场（接近生产线的地方）进行分析。离线分析和近线分析的工作方式实质上跟一般的实验室分析工作没多大的区别，是制药工业传统分析方式，他们的分析结果都只能说明生产过程“过去”某一时间的状况，提供的滞后的信息。

制药过程分析方法分类 • 连线分析（on-line）也称侧线分析。指依靠自动采样系统，直接从生产流程抽取样品，自动输入分析仪器中进行连续或间歇分析。 • 在线分析（in-line）也称内线分析。样品不用取出，将监测探头插入生产流程中直接在生产线上进行实时连续的分析。连线分析和在线分析使真正的实时分析成为可能，它所提供的分析信息直接反映了当时的生产状态。

制药过程在线分析的特点 制药过程在线分析的基本要求：快速、简便、易于重复。制药过程质量监测与一般药物分析不同，快速是第一要求。过程监测要求在较短时间内迅速获取分析结果，用于监测药物生产工艺过程是否顺利进行以及产品的质量状况，以控制生产。在保证快速的条件下，准确度可以在允许限度内适当降低。

在线分析仪器 在线分析仪器是指能对试样的化学成分性质及含量进行在线自动测量的一类仪器。在线分析仪器的特点： • 有自动取样和试样品预处理系统，无需人工取样和处理； • 完全自动化，具有自动检错、报警和校正功能。 • 仪器稳定性要好，要禁受高温、高湿、腐蚀性、振动等影响，以利于长期使用。

过程分析仪器的组成 分析仪器必须快速地分析测试信号进行响应，自动地处理和存贮数据及其结果；尤其是在过程控制分析中，还要求分析仪器能快速地反馈测试结果，为生产控制提供依据。 • 通常由五部分组成。 • 取样装置与预处理系统 • 检测器 • 信号处理系统 • 结果输出 • 整机自动控制系统

制药过程分析仪器 制药过程分析仪器分类可依据三种情况。 • 按照测量的参数数目可分为单参数和多参数在线分析仪器。 • 按照检测原理可分为色谱式、光谱式、电化学式、热化学式等。 • 按照检测仪器的使用方式可分为定点式，移动式和潜入式三类。

制药过程分析技术 在线近红外光谱分析(Near Infrared，NIR) 测定原理分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氢基团在近红外光（780-2526nm）作用下有特征吸收。 NIR是一种间接测定方法，需先建立标准样品近红外光谱与待测组分含量的校正模型，然后将待测样品的近红外光谱数据代入校正模型，计算出其中待测组分的含量。

在NIRS分析测试中，首先需要依据已知样品化学信息，用多元校正方法（多元线性回归法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神经网络法等）建立校正模型，然后测定未知样品的NIRS，用建立的校正模型处理未知样品的NIRS数据，获取其化学组成信息。在NIRS分析测试中，首先需要依据已知样品化学信息，用多元校正方法（多元线性回归法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神经网络法等）建立校正模型，然后测定未知样品的NIRS，用建立的校正模型处理未知样品的NIRS数据，获取其化学组成信息。

NIR分析技术的特点： • 操作简便、分析快速，定量精度高。相对误差低于±0.5% • 不破坏分析样品，不使用化学试剂，不污染环境。 • 可以进行原位测量和远距离分析，可使用光纤传输信号，适宜于在线的过程控制分析。 • 不需要对样品预处理，直接对颗粒状、粉末状、糊状、不透明状试样进行分析。 • 只能做常量分析检测极限为0.1%

在线NIR技术的应用 • 对生产原料质量的评价通过光导纤维将传感探头与NIR分析仪连接，可在原料进入生产车间时，立刻分析检测每种每批生产原料的质量。 • 合成反应的终点控制应用于药物合成的在线控制中，把探头直接插入反应液中，确定反应终点。

在线NIR技术的应用 • 控制粉末混合均匀性采用NIRS技术，将近红外光纤探针插入搅拌机的旋转轴，得到相应光谱，应用编辑的程序收集相关数据，反映粉末混合程度。 • 中药活性成分提取过程的控制杨南林等以黄连提取物为例，采用光纤NIR透射光谱技术，建立了中药黄连大孔吸附树脂纯化过程的分析方法，测定了洗脱物中多个化学组分的浓度，实现了中药纯化过程的在线检测。杨南林,程翼宇, 瞿海斌. 一种用于中药纯化过程的近红外光谱分析新方法[J]. 化学学报,2OO3, 61(5): 742~747.

在线NIR技术的应用 • 微生物发酵过程控制微生物发酵过程是一个复杂的生化过程，受多种因素影响，因此，在线检测整个发酵过程对优化生产过程极为重要。利用在线NIR技术，通过插入反射光纤探头的方式，对发酵过程进行监测，实时准确地测定各种成分在反应过程中的变化，为优化操作条件提供了信息。 • NIR技术倍受过程分析青睐

在线色谱技术 • 色谱技术具有适用范围广，分离效率高，流动相选择范围广，不受分析对象挥发性和热稳定性的限制，样品预处理简单，检测灵敏等特点。 • HPLC、GC与质谱、核磁共振、固相微萃取等技术用，使其成为在药物研究、质量检定、药品生产和临床检测中的最主要的分离分析工具。 • 过程色谱通过多柱切换的方法，对生产过程实现实时在线分析。

在线色谱技术的应用 • 合成过程控制将自动取样装置装在反应器中取样，样品经过预处理注入色谱柱进行分析，通过测定反应器中产物浓度，可计算出合成反应收率、从而控制药物质量。 • 蛋白质分离建立了色谱过程自动监控系统，可实时监控设备运转，自动分析数据，控制分离过程。

在线色谱技术的应用 • 发酵过程监测通过采用HPLC法监测抗生素发酵过程的糖消耗量，控制反应。 • 药物中易挥发成分分析检测其挥发性成分的含量，利用顶空气相色谱（HSGC）法，对中药中挥发性成分进行快速鉴定，监控其质量。

流动注射分析 • 流动注射分析（FIA）于1975年创立。 • 采用把一定体积的样品注入到无气泡间隔的流动试剂中，在非平衡状态下完成样品的在线处理与测定。 • P183 FIA系统过程示意图试剂注入连续的样品溶液中，与被测物混合，当混合液经过检测器时样品量即被检测。

流动注射分析系统 • 载流驱动系统蠕动泵，用于驱动载流进入管路。载流为用于载带样品的流动液体，其中可以是样品，也可以是与试样反应的试剂。 • 注样系统注样阀或注样器，用于将一定体积的样品注入载流中。 • 反应系统是一段由细管道构成的盘管，样品与试剂在此发生反应。 • 检测系统采用流通式检测器，用于检测从反应器出来的反应产物，常用的有光度法，色谱法，电化学法。 • 信号读出装置和记录仪记录峰形信号

流动注射分析的基本过程 • 综上，流动注射分析的基本过程：注样阀把一定体积的样品注入连续的载流中，随载流进入反应器，在反应器中与试剂发生反应，反应产物流经检测器时被检测，记录仪读出信号，一般用峰高进行定量。

流动注射分析应用 • FIA分析具有高效率、高精度、低能耗的特点，应用非常广泛。主要用于在线监测。 • 反应过程监测 • 废水废弃物的分析如废水中磷含量的测定 • 生物制药过程在线分析生物发酵过程中的葡萄糖、氨基酸、青霉素等均能用流动注射分析法监测。

其他在线分析技术 • 紫外-可见吸收光谱分析法适用于监测具有紫外吸收或发生显色反应的物质，且需无其他物质的干扰吸收。 • 电化学分析法电位检测器、电导检测器和自动电位滴定检测系统 • 拉曼光谱分析法 • 聚焦光束反射分析法

典型的制药过程分析 温度控制 • 温度是制药生产过程中重要的影响因素。从化学反应、中药提取浓缩、到最后的纯化精制、制剂等，温度的影响无处不在。 • 温度控制系统由主副两个调节器串联组成。主调节器调节生产工艺中的主要控制指标，如反应罐温度。副调节器主要控制由于某种特殊需要而引入的温度辅助调节。

典型的制药过程分析 压力控制 • 制药生产中，压力的控制始终存在，作为生产的重要保障因素，它始终受到人们的重视。 • 压力控制系统各采集点收集现场压力数据，输送至计算机，计算机根据反馈值进行分析计算，将计算出的控制量转换为电流信号，控制压力调节阀的开度大小，借以调节进气或排气量的大小，使压力达到要求。

典型的制药过程分析 pH控制 • 制药生产中，为了保证产品的质量稳定均一，自动、可靠的pH控制调节系统是必须的。 • pH控制系统各采样点通过设置的pH电极采集到的pH实时数据，输送至系统主机，主机根据反馈值与设定的控制参数比较，控制加酸（碱）电磁阀的开启和延时，使控制点的pH升高（降低），从而实现系统pH的定值控制。

END Thanks!

第五章

第五章

Presentation Transcript