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药物化学

药物化学. 第七章 合成抗菌药及 抗病毒药. 第一节 喹诺酮类抗菌药. 一、 喹诺酮类抗菌药的发展 本类药物是从六十年代发展起来的广谱、活性强的新型抗菌药。疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，又较易合成，是一类有巨大潜力的新型抗菌药，已成为当今抗感染药物的最活跃的研究领域之一。. 发展分三个阶段进行. 第一阶段（ 1962~1969 年） 1962 年萘啶酸的发现，揭开了喹诺酮类抗菌药研究的序幕。萘啶酸，吡洛酸，奥索利酸为第一代产品，只对革兰阴性菌有效，对绿脓杆菌和革兰阳性菌无效，易耐药。.

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  1. 药物化学 第七章 合成抗菌药及 抗病毒药

  2. 第一节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类抗菌药的发展 本类药物是从六十年代发展起来的广谱、活性强的新型抗菌药。疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，又较易合成，是一类有巨大潜力的新型抗菌药，已成为当今抗感染药物的最活跃的研究领域之一。

  3. 发展分三个阶段进行 第一阶段（1962~1969年） 1962年萘啶酸的发现，揭开了喹诺酮类抗菌药研究的序幕。萘啶酸，吡洛酸，奥索利酸为第一代产品，只对革兰阴性菌有效，对绿脓杆菌和革兰阳性菌无效，易耐药。

  4. 第三阶段（1978~1998）以诺氟沙星的问世为起点，先后合成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物，如环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星等，对革兰阳性菌，阴性菌作用强，对绿脓杆菌作用强于庆大霉素，为第三代喹诺酮类药物。第三阶段（1978~1998）以诺氟沙星的问世为起点，先后合成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物，如环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星等，对革兰阳性菌，阴性菌作用强，对绿脓杆菌作用强于庆大霉素，为第三代喹诺酮类药物。 第二阶段（1970~1977年） 吡哌酸和西诺沙星第二代药物，对革兰阴性 菌有较强活性，对革兰阳性菌和绿脓杆菌也有作用， 不易耐药，临床上主要用于泌尿道感染。 第四阶段（1999年以后）第四代 莫西沙星

  5. O COOH F HN N N C2H5 二、基本结构和构效关系P130~131 三、典型药物 （一）诺氟沙星（氟哌酸） 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸

  6. 性 质 1、为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭味微苦。 2、有吸湿性，见光色渐变深，需避光密封保存。 3、极微溶于水和乙醇。 4、具有酸碱两性（羧基显酸性，哌嗪基显碱性） 5、有机破坏后显氟离子的特殊反应。 6、3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，使活性降低，也使体内金属离子流失。

  7. 氟哌酸可影响幼龄动物的软骨 ...

  8. 儿童阶段不宜使用氟哌酸

  9. 配伍禁忌： 不宜与牛奶等含钙、铁食物同时服用，老人、儿童也不宜多 用。

  10. 诺氟沙星 贮存和临床用途： • 本品为第三代吡酮酸类抗菌药。广谱，对G+菌和G-菌的作用明显优于萘啶酸和吡哌酸，尤其对G-菌的杀菌作用，强于庆大霉素等氨基糖苷类抗生素。 • 临床主要用于治疗泌尿道、呼吸系统、肠道、妇科、耳鼻喉科、外科和皮肤科的感染性疾病。避光，密封，干燥保存。

  11. 诺氟沙星胶囊福建生产企业 • 福建华海药业有限公司 福建省泉州海峡制药公司、 福建紫华药业有限公司 福建省泉州恒达制药有限公司、 福建省福抗药业股份有限公司、 福建三爱药业有限公司、 厦门金日制药有限公司 福州海王福药制药有限公司 福建汇天生物药业有限公司 、 厦门天舜制药有限公司 、 福建省永安药业有限责任公司 、 福建古田药业有限公司

  12. O COOH F N N HN △ （二）盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸） 结构特点：结构与氟哌酸相似，仅氟哌酸1-乙基改为1-环丙基而已。

  13. 注射用乳酸环丙沙星 (国药准字H20046721 福建省闽东力捷迅药业有限公司

  14. CH3 O N N H3C N COOH F O （三）氧氟沙星Ofloxacin(氟嗪酸) 奥复星，S(-)来立信，t1/2=12h

  15. O F C O O H N N N H C 3 H O CH3 氧氟沙星(消旋体); 左氧氟沙星(S(-)) 左旋体活性: 为右旋的8～12倍， 为消旋体的２倍， 副作用下降

  16. 1.氧氟沙星注射液 (国药准字H20033439 福建南少林药业有限公司 • 2.氧氟沙星注射液 (国药准字H20033282 福建天泉药业股份有限公司

  17. 四、新药研究概况 1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星

  18. SO2NH2 H2N 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、发展 起初认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑菌的有效基团。后来经研究证实，只有具有磺酰氨基的偶氮染料才有抑制链球菌的作用，而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效，由此确定对氨基苯磺酰胺是这类药物生效的基本结构。

  19. 一、磺胺类药物的发展 此后，磺胺类药物的发展极为迅速，从1935年~1940年间合成了5500余种磺胺类化合物，并有20余种供临床使用，在此期间建立了磺胺类药物作用机制学说。

  20. SO2NH2 H2N N N NH2 百浪多息 :Prontosil • 1932年 Domagk 用百浪多息 治愈了第一例病人

  21. 磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类： 短效磺胺，如磺胺甲噁唑； 中效磺胺，如磺胺嘧啶； 长效磺胺，如磺胺地索辛。

  22. 4 1 R2 SO2NH R1 NH 第一节 磺胺类药物 二、磺胺类药物的结构和命名 大多数磺胺类药物为N1取代物，R2一般为杂环，如嘧啶、异噁唑等，环上取代甲基或甲氧基。

  23. 4 1 R2 SO2NH R1 NH 第一节 磺胺类药物 二、磺胺类药物的结构和命名 磺胺类药物的名称通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名称。而系统命名一般则以“4-氨基苯磺酰胺”为母体，N1取代部分作为取代基。

  24. N SO2NH H2N N SO2NH H2N N O CH3 二、磺胺类药物的结构和命名 如 磺胺嘧啶 (SD) 化学名为 N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 磺胺甲噁唑（SMZ） 化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺。

  25. 三、理化性质 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。

  26. . HCl SO2NHR SO2NHR SO2NHR H2N H2N H2N HCl + + NaOH SO2 N R H2O H2N + Na 三、理化性质 1．酸碱性

  27. [O] SO2NHR SO2NHR RHNO2S RHNO2S N N N N 2H2N [O] SO2NHR O 三、理化性质 2．自动氧化反应

  28. -H2O SO2NHR (CH3)2N H2N CHO + + H SO2NHR (CH3)2N CH N SO2NHR CH NH + (CH3)2N 三、理化性质 3．芳香第一胺反应 4．与芳醛缩合反应

  29. NaOH 2 2 Na H2N SO2N R CuSO4 Na2SO4 + Cu SO2N R H2N SO2N R SO2NHR H2N H2N 三、理化性质 5．铜盐反应

  30. SO2NH2 H2N 四、作用机理和构效关系 (一)作用机理:P134-135 (二)构效关系 1．对氨基苯磺酰氨基是磺胺类药物的必需结构，而且氨基和磺酰氨基必须处于对位。 2．苯环用其他环代替或苯环上引入其他基团，均使抗菌效力降低或丧失。

  31. 3．N1的一个氢被取代，对抗菌作用影响很大。 4．芳香第一胺是产生抗菌作用的必需基团。若N4氨基被取代，则必须在体内可被水解或还原成芳香第一胺时，方能有效 五、吸收和代谢

  32. N SO2NH H2N N 六、典型药物 （一）磺胺嘧啶（SD） Sulfadiazine N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺

  33. [用途]用于烧伤、烫伤创面的抗感染 ，为治疗和预防流脑的首选药物。其体内乙酰化作用、毒副作用较其他磺胺类药物为低。

  34. SO2NH H2N N O CH3 Sulfamethoxazole (磺胺甲噁唑) (二)新诺明（SMZ） N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺

  35. 临床用于泌尿道和呼吸道感染，以及伤寒、布氏杆菌病等。临床用于泌尿道和呼吸道感染，以及伤寒、布氏杆菌病等。

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