Dr. Gülfem E. Çelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

1. Astımda Endotipler ve Tedavisi Dr. Gülfem E. Çelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

2. Bu konu ile ilişkili çıkar çatışması yoktur

3. Sunum planı • Astım heterojenitesi içinde endotiplerin yeri • Endotipler ve tedavisi • Günlük pratikte endotipleme için gereken yaklaşımlar

4. Astımı daha iyi tanımlamak • Hastayı daha iyi tanımak • Daha etkin tedavilere öncelik vermek • Yeni tedavi seçenekleri için zemin oluşturması

5. Fenotipler astımlı hastaların gözlenen ortak özellikleri doğrultusunda oluşturdukları gruplardır. • Spesifik bir patofizyolojik mekanizması olan ve fonksiyonel davranış gösteren • Tedaviye benzer yanıt gösteren gruplar Endofenotip “Endotip”

6. Endotip belirlenmesinde kullanılan parametreler Epidemiyoloji Akciğer fizyolojisi Genetik Histopatoloji Biomarker’lar Klinik özellikler Tedaviye cevap

7. Kayakçı astımı/okul öncesi çağı astımı JACI 2011

8. Fenotipler Eozinofilik Obez Erken Başlangıç Nötrofilik Geç başlangıç, kadın Eozinofili az Allerjik Astım (hafif-ağır) Allerjikbronko pulmonermikozis Geç başlangıç Aspirin duyarlılığı± Endotipler

9. Allerjik Astım • Erken başlangıçlı fenotipin alt grubu • Epidemiyoloji: Sıklıkla çocukluk başlangıçlı, çocukluk allerjisi var • Klinik: Allerjen maruziyeti ile ilişkili semptomlar,yüksek oranda eşlik eden rinit • Genetik: SPN • Patoloji: Eozinofiller/düz kas hipertrofisi • Biomarker: Deri testi pozitif/ spesifik IgE pozitif Mekanizma: Th2 tipi inflamasyon

10. Allerjik Astım Tedavisi • Kortikosteroidler • Anti-IgE (omalizumab) (ağır astım) • Allerjen spesifik immünoterapi (Hafif astım) • Il-4/IL-13 inhibitörleri (pitrakinra)

11. Pitrakinra(IL-4/IL13 antagonist) • IL4Rα’ya bağlanıyor. • IL-4, IL-13 yolaklarını engelliyor. • İnsan çalışması: Hafif ve orta astımlılarda hem inhaler hem de sc verildiğinde allerjenle oluşan geç faz cevabını engelliyor • Hayvan çalışması: Allerjenle oluşan BHR yi önlüyor. Havayolu eozinofilisi üzerine etkisi sınırlı • İnsan çalışmaları devam ediyor

12. Astımda allerjen spesifik immünoterapi • Allerjen maruziyeti ile semptom olan ve bu klinik ile uyumlu allerji testi sonucu olması • Tedaviye yetersiz yanıt/yan etki/ hasta isteği • Allerjen maruziyetinin azaltılamaması • Standart uygun allerjen ekstratının bulunması • Astımın kontrol altında olması (FEV1≤%70 in altına yapılmaması) • Ağır astımda kontrendike (ölümcül!!) • Günlük pratikte sıklıkla persistan rinitle birlikte olan hafif astımlı olgulara yapılmış

13. Astımda Allerjen spesifik immünoterapi etkinlik • Klinik semptomlar/ilaç kullanımı üzerine etki • Doğal seyri etkilemesi • Yeni duyarlılık gelişimin engellenmesi • Semptom progresyonunun engellenmesi • Allerjik rinitli çocuklarda astım gelişimine karşı koruyucu

14. Metaanaliz sonuçları Compalati E et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102: 22-28

15. SCIT güvenlik • 1959-1984 46 ölüm (LockeyRF. JACI 1987) • 1985-1989 17 ölüm (Reid. JACI 1993) • 1985-1993 0.6692 ölüm / 1 milyon enjeksiyon(Turkeltaub P. FDAMedBull 1994) • Doz hatası • Enjeksiyon arası süre • Yetersiz müdahale • Kontrol altında olmayan astım** İT sonrası yarım saat bekletilmeli!

16. Fenotipler Eozinofilik Obez Erken Başlangıç Nötrofilik Geç başlangıç, kadın Eozinofili az Allerjik astım Allerjikbronko pulmonermikozis Geç başlangıç Aspirin duyarlılığı± Endotipler

17. Geç başlangıçlı eozinofilik astım • Eozinofilikfenotipin alt grubu • Epidemiyoloji: Erişkin yaş başlangıçlıKlinik: Sıklıkla sinüzit/nazal polip eşlik eder, aspirin duyarlılığı± • Biomarker: Balgam ve kan eozinofili • Genetik: ? • Patoloji: Kan ve akciğerde eozinofili • Tedavi: • Kortikosteroid (steroid bağımlılığı olabilir) • Mepalizumab (anti-IL-5) • Anti-lökotrien

18. Aspirin Duyarlı Astım • 30 lu yaşlarda rinit • Daha sonraki yıllarda kronik rinosinüzit/nazal polip • Takiben astım ve analjezik duyarlılığı • Astım sıklıkla ağır seyirlidir • Tekrarlayan nazal cerrahi gerekebilir

19. Astımda analjezik duyarlılığı • COX-1 inhibitörü olan bir NSAİİ kullanımı sonrası • 15 dakika- 3 saat içinde gelişen • Değişen şiddette aşağıdaki semptomların bir veya bir kaçının olması • Hırıltılı solunum, nefes darlığı • Burun akıntısı, tıkanıklık, hapşırma • Gözlerde sulanma, kaşıntı, kızarma • Hipotansiyon, deri belirtisi (nadir) • Diğer COX-1 inhibitörleri ile de gelişebilir

20. Risk grupları kimlerdir? • Hafif astım: %10 • Ağır astım: %30-40 • Ağır astım+kronik rinosinüzit/nazal polip: %70

21. Aspirin Duyarlı Astım: Patobiyoloji • Araşidonik asit yolağında patoloji: • COX-1 enzim inhibisyonu • PGE2 azalması • Sisteinil lökotrien artışı • Hakim inflamatuar patoloji: • Yoğun eozinofilik inflamasyon

22. Aspirin Duyarlı Astım tedavisi • Korunma • Tüm COX-1 inhibitörlerinden uzak durma • Emniyetli ağrı kesici önerme • Parasetamol (500 mg a dek) • COX-2 inhibitörleri (meloksikam/nimesulide) (ilaç provokasyon testi sonrası) • Nazal polipin tedavisi • KBB konsultasyonu • Astımın tedavisi • Rehberlerde önerilen tedavi • Aspirin desensitizasyonu

23. Aspirin Desensitizasyonu: Endikasyon • Aspirin duyarlılığı olup • Optimum tedaviye rağmen yakınmaları kontrol altına alınmayan ağır astım • Cerrahi yaklaşıma karşın tekrarlayan nazal polip • Proflaktik kullanım için gerekmesi: KAH, felç

24. Aspirin Desensitizasyonu Etki • Olguların %87’sinde eTKİLİ sonuç • Astımda daha iyi kontrol • Daha az hastane ve acil servis başvurusu • Oral steroid dozunda düşme • Semptomlarda belirgin düzelme • Polip nüksünde gecikme • Sinüs enfeksiyonu sıklığında azalma

25. Aspirin Desensitizasyonu: Yöntem • Düşük dozdan başlanır • Belirli bir süre beklenir • Tolere edildikçe doz en çok 2 katına artırılır • İşlem bittikten sonra ilaç düzenli kullanılır • 2-5 gün ara verilirse tolerans kaybolur

26. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi deneyimi

28. Fenotipler Eozinofilik Obez Erken Başlangıç Nötrofilik Geç başlangıç, kadın Eozinofili az Allerjik astım Allerjikbronko pulmonermikozis Geç başlangıç Aspirin duyarlılığı± Endotipler

29. AllerjikBronkopulmonerAspergillozis Astım + Aspergillus duyarlılığının gösterilmesi • Deri testi pozitifliği (prick/intradermal) • Spesifik IgE pozitifliği + Total IgE yüksekliği (≥ 1000 ng/ml) Santral bronşektazi ± 1 KU/L=2.4 ng/ml

30. ABPA “AllerjikBronkopulmonermikozis” • Aspergillus dışı küf mantarları da etkili olabilir • Candida • Curvularia • Helmintosporium • Mucor • Astımlıların %1-2 sinde • Ağır astımlıların %2-14 ünde • Kistik fibroziste %10

31. ABPA Patobiyoloji • Aspergillus inhalasyonunu takiben lokal ve sistemik inflamasyon • İmmün mekanizmalar: • Tip I • Tip 3 • Tip4b • T ve B hücre aktivasyonu • Nötrofil ve eozinofil göçü : Doku hasarı/bronşektazi

32. ABPA-Tedavi AMAÇ: Alevlenmeleri azaltmak, bronş destrüksiyonunu azaltmak Sistemik steroid • Akut faz: İlk 2 hafta 0.5 mg/kg/gün prednizolon • Sonraki 2-2.5 ay: Aynı dozda steroidgünaşırı • Sonrasında 15 günde bir 2.5 mgr.lık azaltmalar ile bir kaç ay içinde steroid tedavisi sonlandırılır. AMAÇ: Fungus eradikasyonu Anti-fungal tedavi • Itracanazol; 200 mg, 2X1 12 ay • PPI kullanımına dikkat • KCFT kontrolü

33. Tedavi Monitorizasyonu • Klinik semptomlar • Solunum fonksiyon testleri • Total IgE düzeyi • Tedavi öncesi • Tedavi sonrası 6-8 haftada bir kontrol edilir • Eozinofili (varsa)

34. Tedavi düzenlemesi • Remisyon • Tedavi ile 6-12 haftalık süreçte total IgE düzeyinin %35-60 a düşmesi • Alevlenme • Semptomlarda artış (öksürük, balgam, dispne) • SFT de obstrüksiyonun artması • Total IgE nin bazale (remisyondaki en düşük değer) göre %100 artması

36. ABPA da Anti-IgE tedavisi • Bazı olgularda steroid tedavi kesilemiyor • Sistemik steroid tedavinin yan etkileri ortaya çıkmış • Anti-fungal tedavi etkisiz • Potansiyel tedavi: Anti-IgE

37. N=16

38. Günlük yaşamda endotipler • Anamnez • Başlangıç yaşı • Allerji ile uyumlu öykü, aile ve bireysel atopi öyküsü • Sık balgam çıkarma, ateş, halsizlik • Alevlenme özelliği • Eşlik eden analjezik duyarlılığını değerlendir • Eşlik eden kronik rinosinüzit/nazal polip varlığını değerlendir • Sistemik semptomlar (özellikle ağır astım) • Fizik inceleme • Detaylı KBB, deri, nörolojik ve kardiak muayenesinin yapılması

39. Günlük yaşamda endotipler • Laboratuar • Tam kan sayımı (periferik eozinofili) • Hava yolu reversibilitesi (özellikle geç) • Allerjik değerlendirme • Allerji deri testleri (prick/intradermal) • Spesifik IgE (özellikle mantar karışımı, aspergillus) • Total IgE (ağır astım veya mantar duyarlığı varsa) • Görüntüleme • Toraks tomografi (ağır astım veya klinik şüphe) • Paranazal sinüs tomografi (klinik şüphe durumunda)

40. Günlük yaşamda endotipler • Uyumlu allerjik hikaye ve deri testi,ailede atopi hikayesi: Allerjik astım • Astım, sık atak, kronik rinosinüzit, eozinofili :Geç yaşta başlayan persistan eozinofilik astım • Astım, sık atak, kronik rinosinüzit, eozinofili , aspirin duyarlılığı: Aspirin duyarlı astım • Astım, fungal duyarlılık ve yüksek total IgE, eozinofili±: ABPA • Nonallerjik astım, ağır, fiks hava yolu obstrüksiyonu: Nötrofilik astım • İleri yaşta başlamış, obez kadın hasta, sıklıkla nonatopik, semptomatik ancak HYO az: Obezite ile ilişkili astım

41. 43 yaşında kadın hasta • 15 yıldır kliniğimizde takipte • Allerjik astımı ve allerjik riniti mevcut (polen duyarlılığı) • Medikal tedavi • Klinik seyir sırasında ortaya çıkan durumlar: • Kronik rinosinüzit (3 kez opere) • Aspirin duyarlılığı • Steroid bağımlı astım (3 yıl) • Aspirin desensitizasyonu (2007-2008) • Sistemik steroid yavaş azaltılarak 1 yıl içinde kesilebildi.

42. Sistemik steroidin 1. kesilmesi: • Sistemik steroid kesildiktan 1 ay sonra halsizlik, yorgunluk, öksürük şikayetleri ile geldi • Periferik eozinofili: %11, sistemik belirti yok, Toraks BT: normal, kalp, nörolojik ve dermatoloji muayenesi normal • Sistemik steroid tekrar başlanıp azaltılarak kesildi. • Sistemik steroidin 2. kez kesilmesi: • 2. kesilmede eozinofil %22, periferik nöropati ve deri bulguları çıktı: Churg strauss sendromu • Halen sistemik steroid kullanıyor

43. Sonuç • Astımda hastaların hangi grup (ların) içinde olduğu önem taşır. • Bu durum hastaları daha iyi sınıflama ve spesifik tedavi etme şansı verir. • Günlük pratikte hastalarda mümkün olduğunca endotip değerlendirmesi yapılması daha etkin tedavi şansı doğurur. • Günlük pratik için farklı endotiplerde duyarlılığı yüksek biomarker ların tanımlanmasına gereksinim vardır • Klinik araştırmalarda özellikle farklı endotiplerde hastalar dahil edilerek gruba özgü sonuçlar elde edilmeye çalışılmalıdır.