Endotélio na Síndrome Metabólica

1. Endotélio na Síndrome Metabólica Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia 2006; 50/2:291-303

2. Síndrome Metabólica • Descrita por Gerald Reaven como “Síndrome X” ou “Síndrome de Resistência à Insulina” • Primeiramente descrita como uma tentativa de identificar indivíduos com maior risco de desenvolver: • Diabetes tipo 2; • Doença cardiovascular aterosclerótica; • Morte cardiovascular;

3. Critérios diagnósticos para Síndrome Metabólica 1) Circunferência abdominal >102 cm em homens e > 88 cm em mulheres; MAIS DOIS DOS FATORES ABAIXO: 2) Pressão arterial sistólica >130mmHg ou diastólica > 85mmHg 3) Glicemia de jejum >110mg/dl 4) Triglicerídeos >150mg/dl 5) HDL-colesterol <40mg/dl em homens <50mg/dl em mulheres Fonte: 7 Joint

4. Prevalência da Síndrome Metabólica • 25% da população adulta mundial tem síndrome metabólica • Pacientes com SM têm o três vezes o risco de sofrer infarto do miocárdio comparadas ao risco de pessoas que não têm a síndrome. • Pacientes com síndrome metabólica têm risco 5 vezes maior de desenvolver diabetes melitus tipo 2 • Até 80% dos 200 milhões de diabéticos no mundo vão morrer de doença cardiovascular. Fonte: Federação Internacional de Diabetes (IFD)

5. . O endotélio é uma camada única e contínua de células que separa a parede vascular do interstício. O fluxo sangüíneo, com sua força de cisalhamento, provocaria um stress que produziria NO. A célula endotelial adulta tem vida de cerca de 30 anos. Após esse período, ela morre e o espaço é preenchido por células vizinhas, que têm a função prejudicada. Além disso, há a ocupação por macrófagos e células musculares lisas, exacerbando a inflamação e dando condições para a instalação da aterosclerose.

6. Endotélio e Síndrome Metabólica • O endotélio é responsável pela manutenção da homeostase vascular, do tônus vascular, do fluxo sangüíneo, o equilíbrio dinâmico entre coagulação e fibrinólise, inibição da proliferação e migração celulares e controle da resposta inflamatória

7. . A disfunção no endotélio se caracteriza por uma redução do óxido nítrico que altera o relaxamento muscular. A síndrome metabólica é considerada um estado de inflamação crônica que aumenta a disfunção endotelial precipitando eventos isquêmicos cardiovasculares e aumentando a mortalidade.

8. . A ATEROSCLEROSE O entendimento recente da fisiopatologia da aterosclerose envolve vários fatores que interagem de forma complexa, diferindo da definição antiga de um deposito anormal de lipídeos na parede de artérias.

9. DISFUNÇÃO ENDOTELIAL A disfunção endotelial pode ser detectada precocemente no espectro da RI (resistência insulínica), antes mesmo do diagnóstico de qualquer grau de intolerância à glicose. Diversos mecanismos inter-relacionados contribuem para a disfunção endotelial relacionada à RI. Alguns componentes da SM, tais como baixos níveis de HDL-colesterol, aumento nos níveis de LDLpequena e densa, a hipertensão arterial e o aumento da oferta de ácidos graxos livres são fatores de risco independentes para aterosclerose e estão associados com função anormal do endotélio (8). A insulina, em concentrações fisiológicas, atua como um vasodilatador e estimula a produção endotelial de NO.

10. . Os estados de RI estão associados com a produção aumentada de espécies reativas de oxigênio, processo denominado estresse oxidativo (EO). As principais fontes formadoras de espécies reativas de oxigênio na vasculatura são os complexos enzimáticos: NADPH-oxidases e da eNOS desacoplada. Descrevem-se elevações na atividade da NADPH-oxidase pela exposição à angiotensina II e ao TNF-a em cultura de células musculares lisas vasculares (12).

11. . A hiperinsulinemia que acompanha a RI é um fator de risco independente para doença arterial coronariana indivíduos com RI exibem respostas vasodilatadoras diminuídas tanto à infusão de insulina quanto à de agonistas colinérgicos, sugerindo um bloqueio desses efeitos fisiológicos. A hiperinsulinemia estimula a produção de endotelina-1 (ET-1) pelas células endoteliais e isto pode, conseqüentemente, promover disfunção endotelial por se contrapor aos efeitos vasodilatadores do NO e por aumentar a produção de superóxido.Níveis elevados de insulina têm sido relacionados como causa de disfunção endotelial em voluntários saudáveis (15), embora em diabéticos o tratamento com este hormônio melhore a vasodilatação endotélio-dependente (16). Nesse caso, a resistência insulínica com hiperinsulinemia e aumento de ácidos graxos livres seria o provável mecanismo inicial de disfunção endotelial e, com o desenvolvimento posterior da hiperglicemia, haveria piora do dano endotelial.

12. . As elevações dos ácidos graxos livres (AGL) estão associadas com estados de RI, incluindo a SM, a obesidade e o DM2, e têm implicações na patogênese da RI. Os AGL alteram a captação de glicose no músculo esquelético, Ao nível vascular, observa-se diminuição na vasodilatação endotélio-dependente após infusão de uma emulsão lipídica com aumentos transitórios nos AGL circulantes em voluntários saudáveis (19). Há evidências de que os AGL reduzem a biodisponibilidade do NO por inibição da atividade da eNOS e estimulação da produção de espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase (20).

13. O Sistema PPAR - Família de receptores nucleares que desempenham papel importante na diferenciação de adipócitos, metabolismos glicídico e lipídico e controle vascular -PPAR gama, PPAR alfa, PPAR beta

14. O endotélio como alvo terapêutico AGONISTAS DO PPAR GAMA (ROSIGLITAZONA) -Melhora vasodilatação endotélio-dependente -Aumenta níveis de adiponectina METFORMINA -Diminui eventos cardiovasculares -Promove oxidação de ácidos graxos em indivíduos resistentes à insulina -Diminui a lipotoxicidade em indivíduos resistentes à insulina ESTATINAS -Diminui morbiletalidade -Diminui LDL colesterol -Aumenta biodisponibilidade de NO -Tem efeitos anti-inflamatórios e anti-oxidantes

15. . ANTI-OXIDANTES -Estatinas -Agonistas PPAR alfa -Metformina VITAMINA C -Melhora vasodilatação endotélio-dependente VITAMINA E -Impede oxidação de LDL colesterol ÓLEO DE PEIXE -Melhora função endotelial em indivíduos com hipercolesterolemia INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA -Diminui angiotensina II -Diminui geração de radicais livres -Aumenta bradicinina e NO BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II -Aumento de NO -Limitação da oxidação de LDL

16. Avaliação da função endotelial in vivo -Testes de função avaliam a funcionalidade do endotélio -Estudo de resposta vasodilatadora endotélio-dependente na circulação periférica: PLETISMOGRAFIA DE OCLUSÃO VENOSA Avalia a função endotelial indiretamente através da reatividade vascular Método invasivo

17. DOPPLER ARTERIALMétodo menos invasivo

18. Conclusão -A disfunção endotelial parece ser o primeiro passo na progressão da aterosclerose -O estudo da função endotelial em indivíduos com Síndrome Metabólica é útil para avaliar os efeitos dos fatores de risco e das intervenções terapêuticas