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CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO

CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO. Vincenzo Stanghellini 051.636-4101 v.stanghellini@unibo.it. CCR lifetime risk 5%. Hereditary factors. Life habits. Epidemiologia. Nuovi casi / anno (incidenza). Esofago. Stomaco. Colon-retto. Nel mondo. 150.000. 670.000. 970.000. In Italia. 2.000.

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CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO

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Presentation Transcript

  1. CCR CARCINOMA DEL COLON RETTO Vincenzo Stanghellini051.636-4101v.stanghellini@unibo.it

  2. CCR lifetime risk 5% Hereditary factors Life habits

  3. Epidemiologia Nuovi casi / anno (incidenza) Esofago Stomaco Colon-retto Nel mondo 150.000 670.000 970.000 In Italia 2.000 10.000 32.000 Età max. incidenza 6a - 7a decade di vita 1:1 Rapporto M:F 3:1 2:1

  4. INCIDENZA DI CANCRO IN EUROPA (N°/ANNO) Source Globocan 2000

  5. INCIDENZA DI CANCRO GI IN EUROPA (N°/ANNO) Source Globocan 2000

  6. SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI PER CANCRO GI IN ITALIA (%) Source Globocan 2000

  7. BASSA PREVALENZA DI CCR EREDITARIO Houston et al, BMJ 1990

  8. X 3 POLIPI E CCR • La maggior parte dei CCR originano da polipi adenomatosi, in seguito a mutazioni che attivaziono oncogeni e inibiscono geni oncosoppressori • Probabilità di degenerazione maligna • Forma sessile > peduncolata • Istologia villoso > tubulo-villoso > tubulare • Dimensioni (>2.5 cm) > (1.5-2.5 cm) >(<1.5 cm) • Polipi spesso non isolati ma associati ad altri polipi e/o CCR ( 30%) 10% 2-10% <2%

  9. CCR - FATTORI ESOGENI • Infiammazione cronica della mucosa intestinale • IBD: RCU, Crohn • anastomosi uretero-sigmoidea •  FANS • Fattori dietetici •  fibre vegetali •  grassi animali •  Ca++

  10. Uso regolare sul lungo termine   rischio nell’uomo 2-5 cp/wk 0.72 0.56-0.92 6-14 cp/wk 0.30 0.11-0.81 Chan et al. Gastroenterology 2008;134:21-8 ASPIRINA E MORTALITA’ PER CCR RR Popolazione US Health professionals Non consumatori di aspirina Consumatori di aspirina Incidenza CCR

  11. Alimentazione e cancro Argomento molto “caldo” www.yahoo.com: 40.000.000 voci Pubmed: 21.238 voci, 2157 nel 2006

  12. CCR CHEMOPREVENZIONE: DIETA RR Grassi animali Fibre vegetali Consumo quotidiano

  13. CCR CHEMOPREVENZIONE: DIETA RICCA DI FIBRE • Diluisce le sostanze cancerogene • Fermenta gli acidi grassi a catena corta • Accorcia il tempo di transito • Lega gli acidi biliari • Può contenere agenti anti-cancerogeni

  14. CHEMOPREVENZIONE CCR RAZIONALE DELL’APPORTO DI CALCIO • Elevato consumo  CCR raro • Inibisce la proliferazione dell’epitelio nell’uomo • Previene la formazione di adenomi nei roditori

  15. Copenhagen USA Helsinki Rural Finland Rural Denmark CONSUMO DI CALCIO E RISCHIO DI CCR Casi /100,000 Consumo di Calcio (mg/day)

  16. CCR - FATTORI GENETICI

  17. RISCHIO DI CCR IN PARENTI DI PAZIENTI CON ADENOMA/CCR Età del fratello con adenoma n° di genitori o fratelli con cancro RR RR

  18. CCR - PATOGENESI MOLECOLARE •  ONCOGENIaumentata espressione, mut.puntiformi •  ONCOSOPPRESSORIinattivazione di entrambi gli alleli per delezione cromosomica e/o mutazione puntiforme • METILAZIONE DNAdisattivazione (silenced expression) di geni che vengono metilati (es.mismatch repair genes)

  19. “tardivi” CCR - PATOGENESI MOLECOLARE •  ONCOGENI - K-ras Cr 18mut.puntiformi 40-70% K – 5-50% adenomi - c-myc Cr 12aumentata espressione 60-70% K •  ONCOSOPPRESSORI (recessivi: entrambi alleli  LOH loss of heterozigosity) - APC Cr 5perdita allelica 20-50% K – 30% adenomi - MMC Cr 5 delezioni mut.puntiformi 55% K - DCC Cr 18 delezioni 70% K – raro adenomi - Gene p53 Cr 17 perdita allelica 75% K – raro adenomi Accumulo più che la sequenza il determinante principale della progressione neoplastica APC K-ras progressione carcinogenetica in assenza di precursore adenomatoso (es. adenoCa in RCU)

  20. Cr 5 - APC (adenomatous polyposis coli - tumor suppressor gene) • APC è stato clonato nel 1991 mediante: a) identificazione delezione interstiziale sul cromosoma 5q in pz con FAP (LOH); b) studi di analisi del linkage • Studi successivi hanno dimostrato che APC è fondamentale anche in CCR sporadici (>70% - caratteristica peculiare dei CCR) • >90% delle mutazioni del gene APC determinano un segnale di stop prematuro e di conseguenza un prodotto genetico troncato ed inefficace. Tale proteina troncata tipica di APC mutati viene impiegata per lo screening genetico

  21. MODELLO MOLECOLARE DI PROGRESSIONE NEOPLASTICA DEL CRC Delezione DCC Cr 18 (displasia) Attivazione Oncogene Ras Cr 18 Inattivazione p53 Cr 17 Altre anomalie DNA-MMR etc. Inattivazione Oncosoppressore APC Cr 5 Normale Epitelio iperproliferativo Piccolo adenoma Grande adenoma Cancro Metastasi Displasia Lieve  Moderata  Severa

  22. APC/-CATENINA PATHWAY • APC  proteina di grandi dimensioni che regola il legame di proteine intracellulari (-catenina, -catenina, GSK-3, exina, tubulina, GB1, hDLG)  degradazione citosolica (fosforilazione) • -catenina  proteina che favorisce l’aggregazione intercellulare • APC mutato  accumulo citoplasmatico di -catenina • -catenina in eccesso  al nucleo dove interagisce con il fattore di trascrizione T-cell (Tcf) determinando up-regulation di vari oncogeni (C-Myc, cyclin D1, PPAR-) (enterociti cripte della mucosa del colon)

  23. APC/-CATENINA PATHWAY • Ruolo precoce della via APC/-catenina (riscontro di alterazioni della -catenina, anche in polipi adenomatosi benigni) • Alterazioni di -catenina possono portare alla formazione di polipi anche in presenza di APC normale, in quanto “successive” a quelle di APC • Peroxisome proliferator-activating receptor gene (PPAR). Inibito dai FANS Oncogene? Modulatore? Codifica per recettori nucleari (regolatori di trascrizione di proteine che controllano il metabolismo dei lipidi e la crescita cellulare). Se attivato  crescita cellulare, ma  differenziazione in cellule neoplastiche

  24. PATHOGENETIC MECHANISMS OF NSAID-GASTROPATHY ARACHIDONIC ACID COX-1 costitutive COX-2 inducible Protective Pg PgI2 Pro-inflammatory Pg PgE2, PgD2, PgF2a Gastric mucosal protection Platlet aggregation Inflammation

  25. PATHOGENETIC MECHANISMS OF NSAID-GASTROPATHY ARACHIDONIC ACID NSAIDS • COX-1 • costitutive • COX-2 • inducible • Protective Pg PgI2 • Pro-inflammatory Pg PgE2, PgD2, PgF2a Gastric mucosal injury  Platlet aggregation Analgesic effect  Inflammation

  26. Drosophila melangoster o mosca comune della frutta Wnt = wingless / intern gene la cui mutazione recessiva si caratterizza con assenza di ali della drosophila melangaster Geni umani che codificano per proteine Wnt WNT1 WNT2, WNT2B WNT3, WNT3A WNT4 WNT5A, WNT5B WNT6 WNT7A, WNT7B WNT8A, WNT8B WNT9A, WNT9B WNT10A WNT10B, WNT11 WNT16 Wnt signaling pathway è un insieme di proteine designate al trasporto di informazioni dalla superficie cellulare al nucledo coinvolte in comunicazioni tra cellule sia nell’embrione che nell’adulto

  27. Fz o FRZ (frizzled) = arricciato, increspato DSH (dishevelled) = arruffato, scapigliato

  28. Wnt (wingless intern gene) Fz o FRZ (frizzled) DSH (dishevelled)

  29. The Wnt/wingless signaling pathway Proteine Wnt si legano a recettori di membrana (G-protein) della famiglia Frizzled (Fz o FRZ) (polarità cellulare)  proteine della famiglia Dishevelled (DSH) (polarità e differenziazione cellulare) β-Cat che può raggiungere il nucleo (Arm) fattore di trascrizione cellulare (T-cell factor = Tcf) oncogeni

  30. The Wnt/wingless signaling pathway Dishevelled (DSH) è parte del compesso recettoriale di membrana FRZ per proteine Wnt Wnt/FzDSH axin/GSK/APC β-Cat nel citoplasma β-Cat nel nucleo dove, legando il fattore di trascrizione T-cell (Tcf)  vari oncogeni (COX-2, PPAR-, C-Myc, cyclin D1) ? NSAIDS

  31. Metilazione del DNA • Fondamentale fattore epigenetico. Possibile residuo di antiche infezioni virali (normale meccanismo di identificazione self non-self nei virus) • Modificazione chimica del DNA (CH3) che può essere ereditata e successivamente rimossa senza modificare la sequenza originale • Es: CH3-C5 dell’anello pirimidinico della citosina (  legame con proteine trascrizionali)   espressione genica (tipico di tutti i vertebrati) • Fisiologicamente coinvolto nello sviluppo (imprinting, inattivazione cr-X, soppressione di elementi ripetitivi) ma anche carcinogenesi • Ipometilazione: precoce;  instabilità cromosomica, imprinting loss (LOI) • Ipermetilazione: associata a promoters e spesso indotta da gene (oncogene suppressor) silencing • Centinaia di migliaia di geni metilati in ciascuna cellula neoplastica

  32. Cr 18 - Oncogene K-ras • H- K- N-ras. K-ras è più frequentemente coinvolto nel CCR • Codificano per una famiglia di piccole proteine di transmembrana simili a G-proteins che agiscono come interrutori unidirezionali per la trasmissione di stimoli extra-cellulari di accrescimento nucleare • In condizioni fisiologiche oscillano da una forma attiva (GTP-bound) ad una inattiva (GDP-bound). Point-mutations  resisetenza a GTP-ase e fissano la forma attiva  continuo stimolo proliferativo • Mutazioni di ras in CCR sporadici (50%), adenomi >1 cm (50%) e solo raramente in adenomi piccoli. • Ras mutato nelle feci  possibile test di screening (fasi precoci di CCR)

  33. Cr 17 - Oncosoppressore p53 • Gene più frequentemente mutato nelle neoplasie maligne dell’uomo, raramente nelle forme benigne (es. adenomi) • In condizioni fisiologiche codifica per attivatore trascrizionale di geni inibitori della crescita (>20) che interviene in condizioni di stress (es. danneggiamento del DNA, O2) per facilitare la riparazione del DNA • Previene la propagazione di cellule con DNA danneggiato  “guardiano del genoma” (pro-apoptotico) • Indice prognostico quod vitam negativo

  34. CCR – FORME FAMILIARI

  35. Sindrome sede istotipo pot. maligno lesioni associate HNPCC colon adenoma comune endometrio, ovaio, ecc. FAP “ “ “ UGI, CNS, tiroide, ecc. Gardner’s intestino “ “ osteomi, fibromi, lipomi, cisti epidermoidi, cancro ampollare Turcot’s colon “ “ tumori cerebrali Peutz-Jeghers tratto GI amartoma raro pigmentazione mucocutanea, tumori di ovaio, mammella, pancreas, endometrio Poliposi giovanile “ amartoma “ varie, congenite >adenoma SYNDROMI POLIPOSICHE GI EREDITARIE (AUTOSOMICHE DOMINANTI)

  36. FAP familial adenomatous polyposis • 1:8.300-14.025 nati vivi • Prevalenza 2.3 – 3.2 / 100.000 • M:F = 1:1 • >100 adenomi del colon e/o adenomi multipli + parente I° FAP • 75-80% ha un genitore affetto • 0.5-1% CCR (in calo per diagnosi precoce) • 100% rischio di evoluzione maligna • Mutazioni APC (braccio lungo 5q) (tutte le cellule hanno un allele mutato - la malattia adenomatosa inizia per delezione/mutazione dell’allele inizialmente sano)

  37. ETA’ E SVILUPPO DELLA NEOPLASIA IN FAP 95% pts ha polipi a 35 aa Età media alla comparsa 39 (34-43) FAP % con neoplasia Cancro su Adenoma Sporadico anni Età media all’esordio16 (7-36)

  38. Quando effettuare i test genetici? • Persone con caratteristiche incerte di FAP (20 polipi, senza familiarità) • Persone con FAP manifesta (100 polipi), ma senza altri casi noti nella famiglia (paternità dubbia?) • Parenti di soggetti affetti da FAP con mutazione genetica nota (stessa mutazione in tutti i membri della famiglia – normale rischio di CCR) N.B. La mancata evidenza di mutazioni genetiche non esclude la presenza di FAP (10% falsi –vi)

  39. HNPCChereditary nonpolyposis colorectal cancer già sindrome di Lynch • 0.8 - 1% CCR • Rari adenomi del colon in trasformazione maligna • 45% sviluppa altri carcinomi colici o extra-colici entro 10 aa dal K colon • Instabilità microsatellitare (MSI) • Mutazioni MMR (MLH1 – MSH2 - …) >95% dei casi

  40. HNPCC Esordio precoce adenomi pochi o assenti Localizzazioni primitive multiple Carattere autosomico dominante Predominanza nel colon destro Cancro dell’endometrio

  41. CRITERI DI AMSTERDAM PER HNPCC 3. Tre o più membri con CRC 2. Due o più generazioni 80 anni 1. Un membro parente di 1° di altri due 41 anni K. endometrio 54 anni 1. In uno o più membri diagnosi a < 50 anni 22 anni 0. FAP è stata esclusa Tutti i criteri devono essere soddisfatti per la diagnosi di HNPCC

  42. TUMORI EXTRA-COLICI IN HNPCC • Keratoacanthoma / neoplasia delle ghiandole sebacee (sindrome di Muir-Torre) • Epatobiliare • Stomaco • Tenue • Vie urinarie • Endometrio • Ovaie

  43. HNPCC CRC Rischio di cancro (%) Endometrio Età

  44. Mismatch repair (MMR) genes • Correggono accoppiamenti sbagliati delle basi e piccole inserzioni o delezioni che avvengono durante la replicazione del DNA • hMSH2 e 6 (human mutS homolog 2 e 6), hMLH1 e 3 (human mutL homolog 1 e 3), hPMS1 e 2 (human postmeiotic segregation 1 e 2) , hEXOI (human exonuclease I) • In HNPCC (mutazioni / perdita allelica) e 20% di CCR sporadici (metilazione regione promoter / loss of imprinting -LOI) • Imprinting = perdita selettiva dell’espressione di specifici geni parentali indotta da metilazione di un allele

  45. Struttura DNA Polimero a doppia elica i cui monomeri sono desossiribonucleotidi : • Desossiribosio • Gruppo fosfato • Base azotata puriniche (adenina - guanina) pirimidiniche (citosina - timina)

  46. Modello semplificato di mismatch repair umano • hMSH2 forma con hMSH6 un eterodimero che corre lungo la catena di DNA per identificare errori • hMLH1 si unisce a PMS2 e, sotto l’effetto di ATP legano hMSH2-hMSH6 • Il complesso di 4 proteine e 2 ATP attiva hEXOI ad effettuare la riparazione

  47. Microsatellite instability (MSI) • Zone “microsatellitari” (sequenze ripetute di coppie di basi x 10-100) • Mutazioni  accumulo di errori nel genoma particolarmente frequenti nelle zone “microsatellitari” che sono particolarmente “pericolose” si trovano anche in geni che controllano la crescita (es. BAX  apoptosi)  microsatellite instability (MSI)

  48. LINEEGUIDA PER TEST GENETICI IN CCR • Forte anamnesi di CCR familiare • Risultati interpretabili adeguatamente • Possibilità di influenzare screening e gestione di pazienti e/o familiari • TEST GENETICI DISPONIBILI • FAP • HNPCC • Peutz-Jegherssyndrome (PJS) • Familialjuvenilepolyposis (JPS) • http://www.genetests.org consulenza genetica (anamnesi familiare, calcolo del rischio, selezione del test)

  49. ROLE OF INTESTINAL MICROFLORA ON THE DEVELOPMENT OF TUMOR IN MURINE MODEL FOR IBD OR IBD-CANCER GPX- KNOCK-OUT MICE Glutathion Peroxidase (GPx) Chu, Cancer Res., 2004;64:962-8 Tumor induced in mouse ileum and colon GPX- KO GPX 28/130 (21.5%) 0/84(0%) Holoxenic Germ-free 0/28(0%) 0/11(0%) Colon Adenocarcinoma P53-/- TCRß -/- KNOCK-OUT Kado et al, 2001;61:2395-8 Germ-free Holoxenic P-Value 70% <0.05 0 Incidence % 0 0.8±0.8 <0.05 N° of Adenoca./ mouse

  50. Human Microbiota > x10 eucariote cells encode 9x106 genes 450-fold more than human genome A human supraorganism ~20,000 Genes protein-coding 1000-1150 bacterial species identified Each individual harbours 1-1.5 Kg of microbiota Each individual harbours >160 species >57 species common to >90% of individuals Turnbaugh et al, Nature 2007; Qin et al, Nature 2010

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