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Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen wolfram.jochum@kssg.ch

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische Diagnostik. Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen wolfram.jochum@kssg.ch. Gastrointestinaler Stromatumor. Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht

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Presentation Transcript

  1. Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische Diagnostik Wolfram JochumInstitut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen wolfram.jochum@kssg.ch

  2. Gastrointestinaler Stromatumor • Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht • Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum • Alter: Median 60-65 Jahre • Geschlechtsverteilung: M ~ F • Klinik: Polyp (Zufallsbefund), Blutung, mechanischer Ileus

  3. Gastrointestinaler StromatumorPathologie • Spindelzellig (70%) • Epitheloid (20%) • Gemischt (10%) B2005.21925

  4. Gastrointestinaler StromatumorPathologie DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom, Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)

  5. Gastrointestinaler StromatumorBiologisches Verhalten • Variabel • In 10-20% bereits bei Diagnosestellung Metastasen (Bauchraum, Leber) • Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und Ausbreitung über den Bauchraum hinaus Risikostratifizierung anhand von klinischen-morphologischen Prognosefaktoren

  6. Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss NIH Konsensus Kriterien (2002) * Keine Definition der Grösse eines HPF Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002) Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012) Joensuu H. NatRevClinOncol 9:351-358 (2012)

  7. Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien (2006) Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)

  8. Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese KIT Mutation (~85%) oder PDGFRA Mutation (~5%) BRAF (1%) Funktionsverlust des SDH Komplex (Magen-GIST) Konstitutive Tyrosinkinase- Aktivierung Weitere genetische Veränderungen Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p

  9. Gastrointestinaler StromatumorKIT/PDGFRA Mutationen * Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, Duplikation Miettinen M, Lasota J. GastroenterolClin N Am 42: 399-415 (2013)

  10. Gastrointestinaler StromatumorKIT Mutationen und Medikamenten-Sensitivität Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc. Corless CL et al. NatRevCancer 11:865-878 (2011)

  11. Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz H&E gefärbterSchnitt und Paraffinblock mit Tumorgewebe DNA-Extraktion aus Tumorzellen PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels» KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18 Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich (Ensembl, COSMIC) Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln

  12. Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik 74-jährige Frau mit Anämie, endoskopischgestielter Tumor imMagenkorpus Mutation in KIT Exon 11 Punktmutation c.1669T>A Substitution p.W557R Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität B2011.56335 CD117+, DOG1+ Dm: 9 cm Mitosen: 5/50 HPF C2011.738

  13. Gastrointestinaler Stromatumor Pathologische Diagnostik • Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose • Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium • Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin-eingebettetem Material möglich !)

  14. Gastrointestinaler StromatumorImatinib-Resistenz Primär Sekundär • Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach 18-24 Monaten) • Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc. • Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen • Ca. 15% der GIST • KIT Exon 9 Mutationen (partielle Resistenz) • KIT Exon 13/17 Mutationen • PDGFRA Exon 18 Mutationen (D842V, D842Y)

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