IPERTENSIONE

1. IPERTENSIONE L’ipertensione è la più comune malattia cardiovascolare. Nei soli Stati Uniti circa ¼ della popolazione presenta una pressione sistolica e/o diastolica superiore a 140/90 mmHg.

2. L’ipertensione è un fattore di rischio per l’ictus, per l’infarto miocardico, per l’insufficienza cardiaca, per l’insufficienza renale e nella dissecazione aneurismatica dell’aorta.

3. DIETA POVERA DI SODIO APPROCCIO NON FARMACOLOGICO

4. I farmaci antipertensivi sono classificati come: • diuretici ; • simpaticomimetici; • simpaticolitici ; • vasodilatatori ; • calcio antagonisti ; • Ace inibitori ; • antagonisti del recettore dell’angiotensina II ( sartani ).

6. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI DIURETICI 1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE 2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE 3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

7. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE- diuretici osmotici:MANNITOLO GLICERINA- inibitori dell’anidrasi carbonica:ACETAZOLAMIDEDICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE- diuretici risparmiatori di Potassio:SPIRONOLATTONE CANRENOATO DI K+AMILORIDETRIAMTERENE

8. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

9. DIURETICI OSMOTICI Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico. Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lumetubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi il riassorbimento del Na+ cessa. L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente interessata Si ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni

10. USI CLINICI• Insufficienza renale acuta da diverse patologie• Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke• Pre e post interventi di neurochirurgia• Glaucoma° Intossicazioni

11. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA Agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l'enzima è presente anche sul dotto collettore. Determina diminuita secrezione nel lume di H+, che quindi non viene scambiato con Na+.

12. USI CLINICI • Glaucoma ad angolo aperto • Edema nello scompenso cardiaco congestizio iniziale

13. EFFETTI COLLATERALI • Perdita di bicarbonati: possono scatenare quadri di acidosi metabolica • Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline • Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea

14. DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO Inibitori del canale Na+ epiteliale renale (AMILORIDE - TRIAMTERENE) Antagonisti dei recettori per l’aldosterone (SPIRONOLATTONE - CANRENOATO DI K+)

15. Inibitori del canale Na+ epiteliale renale Agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte luminale della membrana. Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula, che porta il Na+ nello spazio interstiziale.

16. Antagonisti dei recettori per l’aldosterone Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore

17. DIURETICI A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

18. DIURETICI TIAZIDICI E TIAZIDE-LIKE CLOROTIAZIDE TRICLORMETIAZIDE INDAPAMIDE CLORTALIDONE Dal punto di vista chimico sono delle SULFONAMIDI

19. MECCANISMO D’AZIONE Agiscono sul tubulo convoluto distale ed inibiscono la pompa Na+/Cl-, probabilmente con un meccanismo competitivo sul sito di legame per il Cl-. Agiscono anche sul tubulo prossimale, poiché essendo sulfonamidi, sono in grado di agire come inibitori dell’anidrasi carbonica.

20. USI CLINICI • Scompenso cardiaco congestizio • Ipertensione moderata, spesso in combinazione con altri farmaci antiipertensivi • Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

21. EFFETTI COLLATERALI • ipokaliemia • perdita di Mg++ e di Cl- • ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia • ridotta tolleranza al glucosio, legata all’ipokaliemia (l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+) • interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio • effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza

22. L’ipokaliemia può scatenare un’intossicazione digitalica oppure può provocare fibrillazioni ventricolari con fenomeni di torsione di punta in pazienti in trattamento con chinidina

23. DIURETICI A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

24. DIURETICI DELL’ANSA FUROSEMIDE BUMETANIDE ACIDO ETACRINICO PIRETANIDE l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi

25. Meccanismo d’azione Bloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove avviene il riassorbimento maggiore di Na+. Questo trasportatore è stato clonato ed è costituito da una sequenza aminoacidica con 3 varianti di splicing alternativo, con 12 domini transmembrana. Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici dell’ansa si leghino al sito di legame del Cl.

26. EFFETTI COLLATERALI • grave ipokaliemia fino a provocare aritmie • perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++ • ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell’udito, fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua • iperuricemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia

27. INTERAZIONI Con: anticoagulanti, litio, propanololo (legame con le proteine plasmatiche), con gli aminoglicosidi (ototossicità), con le sulfaniluree (iperglicemia)

28. USI CLINICI • edema polmonare acuto • scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata • edemi gravi di varia origine (ascite) • emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

29. CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI ANTIIPERTENSIVI

30. VASODILATATORI

31. VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE(poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA E’ un vasodilatatore arteriolare Meccanismo d’azione sconosciuto E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi

32. Effetti collaterali Gli effetti collaterali sono da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rush cutanei soprattutto al volto. E’ possibile utilizzarla in gravidanza

33. MINOXIDIL Apre i canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole iperpolarizza la cellula rendendola meno sensibile all’arrivo del potenziale d’azione

34. Metabolismo Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore: è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

35. VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE (nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) NITROPRUSSIATO DI SODIO E’ un vasodilatatore arterioso e venoso L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO aumento di cGMP attivazione di una kinasi cGMP-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

36. DIAZOSSIDO (E’ un vasodilatatore arterioso) Determina apertura di canali al K+ Iperpolarizzazione della cellula E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

37. Effetti collaterali Sono dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

38. FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA SIMPATICO

39. Clonidina -  metildopa FARMACI SIMPATICOMIMETICI

40. Clonidina Clonidina Recettore 2 Riduzione delle resistenze vascolari periferiche

41. Effetti collaterali Clonidina sonnolenza, astenia, depressione, secchezza delle fauci, sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell’inibizione delle secrezioni) diminuzione della libido

42. Alfametildopa Inibitore della dopa decarbossilasi, sedativo centrale, provoca una riduzione a livello encefalico di 5 idrossitriptamina, che spiegherebbe, insieme alla diminuzione delle resistenza vascolari periferiche, l'effetto ipotensivo. EFFETTI COLLATERALI: anemia emolitica e Sindrome simil-lupoide

43. Alfametildopa CONTROINDICAZIONI Parkinsonismo, epatopatie, gravidanza, allattamento. EFFETTI INDESIDERATI Tossicità epatica elevata, sedazione, psicodepressione, anemia emolitica. INTERAZIONI Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici. Inopportuna la associazione di metildopa con antidepressivi ANTIMAO, litio carbonato. (usati quasi esclusivamente in ospedale nel caso di crisi ipertensiva acuta in soggetti non rispondenti ad altri farmaci)

44. Betabloccanti(SIMPATICOLITICI) Inibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica riduzione della portata cardiaca una diminuzione della secrezione di renina una riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine

45. Tre importanti differenze condizionano l'impiego clinico dei betabloccanti:la liposolubilità la cardioselettivitàl'attività simpaticomimetica intrinseca

46. Impieghi particolari dei betabloccanti negli ipertesi Coronaropatia coesistente Scompenso cardiaco congestizio Cardiopmioptia ipertrofica Pazienti in terapia con vasoldilatatori Pazienti con ipertensione ipercinetica Pazienti con ansia e stress Emicrania Tremore intenzionale Glaucoma Sanguinamento varici esofagee Ipertiroidismo

47. Effetti collaterali (1) Sistema nervoso centrale Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi Metabolismo glucidico Aumento della Glicemia, tuttavia se al diabetico ha avuto un infarto si può dare Metabolismo lipidico I BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono l'HDL, tali effetti non si osservano con quelli dotati di ASI Polmoni Anche i preparati topici come il timololo utilizzati per glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con l'inalazione di b2-agonista

48. Effetti collaterali (2) Funzionalità renale Un peggioramento della funzionalità renale si osserva raramente Potassio, i BB possono provocare un aumento della potassiemia Impotenza Come per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza Circolo periferico Possono provocare crampi muscolari notturni

49. Capacità d'esercizio I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con elevata ASI (Pindololo) consentono di mantenere una portata cardiaca normale, ma apparentemente non preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA durante esercizio isotonico

50. Sindrome da sospensione L'interruzione improvvisa del trattamento con BB può provocare angina, infarto e morte improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente un'aterosclerosi coronarica, possono essere particolarmente vulnerabili questo tipo di sindrome da sospensione; pertanto, quando si sospendono i farmaci di questo tipo, il loro dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3 giorni e la sospensione completa dovrebbe avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.