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Tissu osseux

Tissu osseux. Physiologie : régulation de la calcémie et de la phosphorémie Biologie cellulaire du remodelage Application à la physiopathologie. Répartition du calcium dans l’organisme. Echanges du calcium. 25mmole = 1gr. Les régulateurs de la calcémie. Hormone parathyroidienne

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Presentation Transcript

  1. Tissu osseux Physiologie : régulation de la calcémie et de la phosphorémie Biologie cellulaire du remodelage Application à la physiopathologie

  2. Répartition du calcium dans l’organisme

  3. Echanges du calcium 25mmole = 1gr

  4. Les régulateurs de la calcémie • Hormone parathyroidienne • Vitamine D • Calcitonine • Récepteur au calcium • Récepteur de la parathormone

  5. Vitamine D • Source alimentaire et cutanée (hormone) • Stéroïde . • Métabolite actif synthétisé par hydroxylation dans le foie (forme circulante) et le rein • Récepteur = facteur de transcription (récepteur nucléaire), présent dans l’intestin ++ et dans de nombreuses cellules à un taux plus faible

  6. Source et métabolisme de la vitamine D

  7. Vitamine D: multiples actions potentielles

  8. Action biologique de la Vitamine D • La forme circulante qui reflète les stocks de l’organisme est la 25(OH)D • Action biologique est due à la 1,25 (OH)2 D3 qui a la meilleur affinité pour le récepteur. • La 1a hydroxylase rénale est stimulée par PTH et hypocalcémie • Augmentation de l’absorption intestinale du calcium +++ →↑ calcémie • Augmentation de la différenciation des cellules osseuses et autres (cutanées, hématopoïétique) • Diminue la transcription de l’hormone parathyroïdienne

  9. Hormone parathyroidienne (PTH) • Synthétisée dans les 4 glandes parathyroïdes • Hormone polypeptidique 1-84. Seule la partie 1-34 est nécessaire à l’action biologique • Agit sur un récepteur à 7 domaines trans-membranaire qui est exprimé dans le rein, les cellules osseuses,

  10. Ser Val Ser Ile Gln Leu Met His Glu Asn Leu Gly Lys His Leu Ser Arg Glu Asn Glu Met Val Trp Leu Val Asn Leu Gln Asp His Phe Lys Arg Lys Hormone parathyroidienne 1 10 H2N- 20 30 40 50 60 70 80 COOH -

  11. N PTH Cai++ Cyclic AMP DAG, IP3 Activation du Recepteur de la PTH C extracelluar intracellular

  12. Action biologique de la parathormone • Rein :  hydroxylation en 1 a vitamine D →  absorption intestinale du calcium :  réabsorption tubulaire du calcium → diminution calciurie • Cellules osseuses  résorption osseuse Augmente la calcémie

  13. Action biologique de la parathormone

  14. Régulation des hormones par le taux de calcium sérique • Parathormone : synthése  lors de l’augmentation de la calcémie grâce à un récepteur du calcium • Vitamine D : synthése  lors de la diminution de la calcémie (augmentation de l’hydroxylase rénale due à  PTH et ↓calcémie)

  15. Régulation étroite de la sécrétion de parathormone par la calcémie Récepteur du calcium exprimé par les cellules des glandes Parathyroides. du calcium extracellulaire →  synthése de parathormone

  16. Récepteur du calcium

  17. Rôle du récepteur au calcium • En l’absence de récepteur au calcium : hypercalcémie indépendante du taux de parathormone • Activation constitutive du récepteur : hypocalcémie simulant une hypo-parathyroidie

  18. Régulation de la calcémie par la parathormone et la vitamine D Ca extracellulaire

  19. Régulation de la phosphorémie

  20. taux de FGF 23 et phosphatémie : ostéomalacie tumorale Ablation d’une tumeur qui sécrète du FGF23

  21. FGF 23 • « phosphatonine » : circulant, ↓ la phosphoremie par son action rénale : • ↓ la réabsorption rénale (↓ co transporteur du phosphore) • ↓ absorption intestinale (↓ production de vitamine D active : 1-a hydroxylase rénale) • Mutation activatrice ou tumeurs hypophosphatémiante → ↑ production de FGF23 et hypophosphatémie sévère • Sécrété essentiellement par les ostéocytes

  22. Action de FGF 23 • FGF 23 se lie à plusieurs FGF-R mais ils nécessitent un co- facteur, Klotho, pour traduire le signal • Klotho est exprimé dans le tubule rénale

  23. Klotho et vieillissement Souris invalidées pour Klotho Kuoro et al Nature 1997

  24. FGF 23 et klotho • Les souris invalidées pour FGF23 ont une phosphatémie ↑et une durée de vie ↓ identique aux souris invalidées pour Klotho • Le vieillissement accéléré due à l’inhibition de Klotho est il du à l’hyperphosphatémie?

  25. Les anomalies du métabolisme minéral sont une cause de vieillissement prématuré

  26. L’ablation de la vitamine d active « sauve » le phénotype des souris FGF 23-/- Razaque et al FASEB 2006

  27. Le tissu osseux • Les ostéoblastes et la matrice osseuse • Les ostéocytes • Les ostéoclastes • Le remodelage osseux et ses implications • La perte osseuse du vieillissement

  28. Matrice organique 95% : Collagène I 5% : Protéines non collagèniques : Ostéocalcine : spécifique ostéoblaste Dosable dans le sang Témoigne du nombre d’ostéoblastes • Rôle des protéines non collagènique : • adhésion des cellules osseuses à la matrice • faciliter ou inhiber la minéralisation • lier les facteurs de croissance Nombreux facteurs de croissances

  29. Ostéogénése imparfaite, maladie des os de verre Mutation dans un des deux gènes codant pour le collagène de type I

  30. Matrice : Phase minérale • 1.2 kg de calcium, 600 gr de phosphore⇨ rôle de réservoir • Majorité phosphate de calcium hydraté sous forme • de cristal d’hydroxy-apatite. • Ca 10 (PO4)6 (OH)2 • Mécanisme de la minéralisation : • apport de calcium et phosphore grâce à la phosphatase • alcaline • Rôle de protéines non collagèniques • Phénomène actif sous la dépendance des ostéoblastes

  31. Ostéoblaste : synthétise et minéralise la matrice Os minéralisé ostéocyte Ostéoïde ostéoblastes C. Stromale Pré-ostéoblaste Moelle hematopoiétique

  32. Ostéoblastes : différenciation Cellule mésenchymateuse pluripotente Phosphatase alcaline Collagène I ostéocalcine Cellule ostéoprogénitrice Préostéoblastes Ostéoblastes Cellules bordantes Ostéocytes Apoptose

  33. ostéoblastes • Deux gènes « clefs » • Runx2 • LRP5

  34. myocytes Myo D, MEF2 Cbfa1 / Runx2 ostéoblastes PPAR 2 Cellules souches mésenchymateuses adipocytes Sox 9 chondrocytes

  35. Rôle de Runx 2dans la différenciation ostéoblastique • Délétion du gène chez la souris • (pas • Délétion du gène chez la souris : • Arrêt de la différenciation • ostéoblastique et absence de tissu ossifié • (Cell 1997) sauvage Runx 2-/-

  36. Runx2 : • est exprimé par les cellules stromales, les précurseurs ostéoblastiques et les chondroblastes. • son expression augmente avec la différenciation ostéoblastique. • induit l’expression des gènes de la matrice extra-cellulaire. 1 collagène I ostéocalcine ostéopontine bone sialoprotéine TGF- Runx 2 OSE1 OSE2

  37. ostéoblastes • Deux gènes « clefs » • Runx2 : facteur de transcription indispensable à la différenciation • LRP5 : co –récepteur de la voie wnt dont l’activation (en inhibant GSK) induit le passage de la b-caténine dans le noyau et l’augmentation de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des ostéoblastes

  38. inactif actif Krishnan et al JCI 2006

  39. Syndrome ostéoporose –pseudogliome (OPPG) Gong et coll., Cell, Nov 2001, 107: 513-523

  40. Des mutations « activatrices » dans le gène de LRP5 sont responsables d’une masse osseuse élevée par augmentation de la formation osseuse Boyden et coll, NEJM, Mai 2002, 346: 1516

  41. Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 • Données de clinique humaine • Inactivation du gène Lrp-5 • →syndrome ostéoporose pseudogliome (maladie récessive ) • Mutation du gène Lrp-5 empêchant sa liaison à son inhibiteur naturel Dkk • → Syndrome de masse osseuse élevée dans une famille • Données expérimentales • Invalidation chez la souris : ostéoporose avec formation osseuse diminuées

  42. LRP5 et formation osseuse Signal intermittent jamais toujours Ostéoporose pas de liaison De wnt à lrp5 Osteosclérose Pas de liaison de lrp5 à Dkk normal

  43. Le tissu osseux • Les ostéoblastes et la matrice osseuse • Les ostéocytes • Les ostéoclastes • Le remodelage osseux et ses implications • La perte osseuse du vieillissement

  44. Ostéocytes • Représentant 90% des cellules osseuses, emmurés dans le minéral et reliées par des canalicules • Moyens d’étude : une lignée cellulaire MLO-Y4 et des souris invalidés pour certains gènes spécifiquement dans le ostéocytes • Stade terminale de différenciation des ostéoblastes, marqueurs particuliers

  45. Les marqeurs ostéocytaires

  46. Viabilité et Apoptose des ostéocytes • Mécano-senseurs : Effet positif des contraintes mécaniques • Régulateurs du métabolisme phosphocalcique (FGF23 et PTH-R) • et du remodelage osseux (RANKL et sclérostine)

  47. Canalicules ostéocytaire et surface osseuse

  48. Les ostéocytes : cellules sécrétrices • FGF-23 • Sclérostine • RANK-L

  49. Sclerostin and bone formation • Protein expressed only in bone • Localized only in osteocytes • inhibit bone formation • Inhibit LRP5 • Similar to protein that inhibits • BMP

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