Pacientes com o mesmo diagnóstico

1. Pacientes com o mesmo diagnóstico Risco de toxicidade alto Diminuir a dose ou usar outro medicamento Resposta preditiva boa para o medicamento Resposta preditiva ruim ou ausente Use outro medicamento

2. Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos pacientes beneficiados e não beneficiados com o tratamento Eventos (%) Ausência de Benefício/100 Ensaio Droga Benefício/100 Placebo Tratad Hope APTC FTT 4S EPIC CURE Ramipril Aspirina Trombolíticos Simvastatina Abciximab Clopidogrel 17.8 14 11.5 28 12.8 11.5 14 10 9.6 19 8.3 9.3 3.8 4 1.9 9 4.5 2.2 96.2 96 98.1 91 95.5 97.8

3. Farmacogenética Transporta-dores Alvos do medicamento Enzimas metabolisadoras Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade

4. Farmagenômica Distribuição Absorção Excreção Farmacogenômica Afinidade do receptor pela droga Droga atuando em produtos gênicos Curr Probl Cardiol, May 2003

5. Alelos da apo e • apo e2 • apo e3 • apo e4

6. Kaplan-Meier em pctes com e sem o aleloapoe4 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Seme4 N=312 ~Proporção Vivo e4-Portadores N=166 0 500 1000 1500 2000 2500 Dias após Randomização Tratamento com Placebo Curr Probl Cardiol, May 2003

7. Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em • 13% em pacientes não apo e4 • 50% em pacientes apo e4

8. Kaplan-Meier em pctes com e sem o aleloapoe4 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Seme4 N=301 e4-Portadores N=187 Proporção Vivo 0 500 1000 1500 2000 2500 Dias após randomização Tratamento com Simvastatina Curr Probl Cardiol, May 2003

9. Alelos da ACE (modulam níveis da ACE em plasma) • Alelo DD – níveis 2x • Alelo II – níveis x • Alelo ID – níveis >x e <2x

10. Kaplan-Meier e genótipo da ACE 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 p = 0.04 Sobrevivência de transplantados ACE II (N=69) ACE ID (N=154) ACE DD (N=105) 0 6 12 18 24 30 Seguimento em Meses Curr Probl Cardiol, May 2003

11. Kaplan-Maier em ACE DD e uso de betabloqueadores 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 p = 0.007 Sobrevivência de Transplantados Beta Bloqueador (N=154) Sem Beta Bloqueador (N=105) 0 6 12 18 24 30 Seguimento em Meses Curr Probl Cardiol, May 2003

12. Receptor adrenérgico bAR - pacientes com ICC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Tre-164 Ile-164 Proporção de sobreviventes Ajustado RR = 4.81, p < 0.001 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Dias após entrada no estudo

13. Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 Glu-Glu Asp=298 % sem eventos 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Seguimento em meses

14. Adenosina monofosfato deaminase ATP ADP IMP AMP Adenosina AMP deaminase

15. Adenosina monofosfato deaminase - ICC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 AMPD1 (+/-)/(-/-) Probabilidade de sobrevivência sem transplante AMPD1 (+/+) 0 5 10 15 Tempo (anos)

16. Tiopurina Metiltransferase • Polimorfismo TPMT • Metila mercaptopurina – reduz F • Leucemia linfocítica aguda • 10% intermediária – maior toxicidade • 0.3% não tem TMPT – fatal • Genotipagem essencial

17. UDP-glucoronosiltransferase 1A1 • Irinotecan – câncer de cólon, pulmão • Forma ativa inativada por glucoronidação • Aumento de 4x a toxicidade • Genotipagem alelo UGT1a1*28

18. Gene da colinesterase plasmática • Apnéia prolongada após succinilcolina • 1 em 187 em Valencia • 1 em 3460 europeus • 1 em 25 x 106 asiáticos • Complicação facilmente tratada, não há necessidade de genotipagem

19. Leucemia mielóide crônica • Translocação no cromossoma Filadelfia • Alterou localização dos genes bcr e abl • bcr-abl tirosina quinase fica ativa • Imatinib bloqueia especificamente • Imatinib 88% resposta positiva em pctes

20. Câncer de mama • Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu. • Her-2/neu aumentada em 25% pctes • Herceptina funciona somente nestes pacientes

21. Substratos para citocromo P4502D6 • b-bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol • Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona • Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona • Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina • Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona • Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano

22. Inibidores do citocromo P4502D6 • Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol • Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina • Antieméticos - metoclopramida • Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina, difenilhidramina • Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona

23. Genótipo do citocromo P4502D6 • Metabolisadores ultrarápidos • Metabolisadores rápidos • Metabolisadores lentos

24. Genótipo do citocromo P4502D6 • Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais (<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em espanhóis, 29% em etíopes • Metabolisadores rápidos • Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais

25. Tratamento de náusea e vômito in quimioterapia - Tropisetron • 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito • CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes • Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em 1/50 pacientes.

26. Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos) 25 20 15 Frequeência (no de indivíduos) 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Concentração ionizada (mg/mL)

27. A superfamília do citocromo P450

28. Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos Pseudocolinesterase plasmática Desidrogenase alcoólica CYP2C19 CYP2D6 CYP2C? Acetil-N-transferase Metiltransferase Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosa Substratos típicos Enzima 1 in 3000 5-10% (approx. 90% emAsiáticos) 5% (approx. 20%emAsiáticos) 5 - 10% Muito raro Approx. 60% (approx. 5% emjaponeses) 0.5 % Suxametônio (succinilcolina) Etanol S-Mefenitoína, omeprazole Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan Fenitoína Isoniazida, hidralazina, procainamida 6-Mercaptopurina aPara caucasianos

29. Cmin = Cmax . e-kτmax

30. ln ( Cmax / Cmin ) τmax = k