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Lymphoproliférations et Infection HIV

Lymphoproliférations et Infection HIV. Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007. Généralités. Incidence accrue (x 30-100) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral

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Lymphoproliférations et Infection HIV

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Presentation Transcript

  1. Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007

  2. Généralités • Incidence accrue (x 30-100) • Lymphomes agressifs (B>>T) • Le plus souvent déficit immunitaire sévère … • lymphome primitif cérébral • lymphome immunoblastique extra-nodal • … mais pas toujours • lymphome de Burkitt et Burkitt-like • MdH • Classification histologique difficile • Burkitt et Burkitt-like • grandes cellules, différenciation plasmocytaire • immunoblastique • EBV ≈ 60%

  3. Lymphomes et Infection HIV • Epidémiologie • Physiopathologie • Présentation clinique • Thérapeutique

  4. Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)

  5. Non-Hodgkin ’s lymphoma International Collaboration on HIV and Cancer, JNCI 2000

  6. Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03) 58 68 72 58 CD4 < 200 : 24 CD4 > 500 : 8 29 % 29

  7. Impact des trithérapies sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a) • Délais sous trithérapie • Avant trithérapie 12.9 • ≤ 12 mois de trithérapie 8.8 • > 24 mois de trithérapie 4.5 • Réponse à la trithérapie • Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4 • Non répondeurs 9.9 • Taux des CD4 • < 50 vs >350 -> risque x 20

  8. LNH et infection HIV Nouveaux facteurs prédictifs ? • CASCADE Collaboration (AIDS, 2004) • 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH) • RR / pré-97 • 97-98: 0.66 • 99-02: 0.25 • RR / CD4>350 • 200-349: 1.93 • 100-199: 1.44 • < 100: 11.18 CD4 meilleur que • nadir CD4 • moyenne CD4 / temps • temps avec CD4 <100 … et la charge virale !?

  9. LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ?

  10. Lymphomes et Infection HIV • Epidémiologie • Physiopathologie • Présentation clinique • Thérapeutique

  11. Lymphomes et Infection HIV • Rôle du virus EBV • Activation polyclonale B • Déficit de l'activité CTL anti-EBV • Sélection clonale • Evènements moléculaires tumorigènes • Défauts de réparation du DNA

  12. EBV • LNH: 60%, MdH: 100% • Transformation cellulaire • Activation et prolifération du lymphocyte B • En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »

  13. Lymphomes et Infection HIV CD4 BURKITT IMMUNOBLASTIQUE Nodal Extra-nodal Monoclonal Mono ou Polyclonal 1 00 c-myc + c-myc -/+ EBV + / - EBV + 5 10 ans

  14. ? HIV COVARIATES LYMPHOMA EBV STATUS EBV VIRAL LOAD EBV CTLs L.Galicier , G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre , JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler

  15. Charge virale EBV et LNHIV

  16. ? HIV COVARIATES LYMPHOMA EBV STATUS EBV VIRAL LOAD EBV CTLs

  17. Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur

  18. HIV COVARIATES LYMPHOMA EBV STATUS ? EBV VIRAL LOAD EBV CTLs

  19. 30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur 30 PATIENTS LYMPHOMES EBV+ LYMPHOMES EBV-

  20. Une histoire de noeuds Avant HAART M12 HAART CD21 HE CD21 p24 Avant HAART Sous HAART Alos 2005

  21. Sous traitement… Pas de virus Mais… Des Ag… RNA HIV1 gp120 p17 p24 HAART HAART HAART PNAS 2005 controle

  22. Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV « Ag drivé » • Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD • Germline in CPL et plasmablastique • Utilisation biaisée de certaines familles: • IgHV4 (46.6%) • IgHV3 (30%) • IgLV (55.3%) • Taux élevé de mutations somatiques Capello ASH 2005

  23. LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ? • Persistance d’une stimulation B ? • persistance d’Ag viraux sur les FDC ? • dans les ganglions • alors que CV indétectable • Rôle de la reconstitution ?

  24. Lymphomes et infection HIV • Epidémiologie • Physiopathologie • Présentation clinique • thérapeutique

  25. En résumé

  26. Fièvre Splénomégalie Cytopénie ≥ 2 TG, Fibrine, Ferritine Histiocytose Hémophagocytose Moelle hypocellulaire Ganglions:sinus Foie:sinus, espace porte Rate:pulpe rouge Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)

  27. Fièvre Hépato-Splénomégalie Foie - cholestase, cytolyse SNC - obnubilation, "méningite" Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT) Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés Coeur - myocardite Peau - rash Digestif - hémorragie SALH - Présentation clinique

  28. Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider) Caractère familial / Déficit génétique 5/8 critères: Fièvre Splénomégalie  2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose

  29. SALH - Etoposide • EBV-HLH (Kyoto) • S. Imashuku, JCO 2001 • Enfants & jeunes adultes • Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. ( .01) Délai: Diag. - VP16 (< .01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01)

  30. Lymphomes et Infection HIV • Epidémiologie • Physiopathologie • Présentation clinique • Thérapeutique

  31. Traitement des lymphomes HIV Historique • 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques • 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard ! • Chimiothérapie intensive « possible » • 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques » • Amélioration de la survie

  32. ACVBP • 1988 - 91 • La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV • Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993) • Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux

  33. Low-dose vs standard mBACOD • 98 vs 94 patients • CR: 41% vs 52% • Survie médiane • 35 sem vs 31 sem • « low-dose » fait aussi mal que « standard » QuickTime™ et un décompresseur GIF sont requis pour visualiser cette image. L Kaplan 1996

  34. Evolution des stratégies thérapeutiques Saint-Louis 1990 - 2003 Post - HAART n = 199 Pre - HAART n = 164 CR : 52 % CR : 70 %

  35. 1 ,8 Post-HAART n=200 ,6 Survie ,4 Pre-HAART n=165 ,2 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Mois P = 0.0001 LNH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis

  36. LNH et infection HIV (6/96 - 10/03) Survie globale - St-Louis Naïfs Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log 1 ,8 n= 58 ,6 Survie n= 72 ,4 n= 68 ,2 0 60 0 10 20 30 40 50 70 80 90 Mois

  37. Lymphomes et infection HIV Place des antirétroviraux • Améliorent la survie • Doivent être maintenus • Interactions (RTV) • Suspensions ? NON ! A Antinori, 2001

  38. Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie • Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) • Médiane CD4 = 133 /mm3 • R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02) • -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem. L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

  39. LNH et infection HIV Nouveaux facteurs pronostiques ? • Déficit immunitaire antérieur • manifestations cliniques • nadir CD4 • durée • Possibilités de contrôle • de l’infection HIV • de reconstitution immunitaire • Pronostic du lymphome (IPI) • Phénotype GC vs Activé

  40. Cas particuliers • Lymphome primitif cérébral • LAL3 - Burkitt • Burkitt - non-Burkitt - Burkitt • Lymphoproliférations associés à HHV8 • lymphome des séreuses • Maladie de Castleman • lymphome associé à une maladie de Castleman • Maladie de Hodgkin

  41. Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3) • Diagnostic difficile • Grandes cellules immunoblastiques B • EBV > 90% Lymphome primitif cérébral

  42. Evolution de l’incidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux

  43. Lymphome primitif cérébral et infection HIV Traitement • HAART • Corticothérapie à forte dose • Mono-chimiothérapie • methotrexate • aracytine • Poly-chimiothérapie • CHOP-MTX • Radiothérapie ? • encéphale < 20 Gy • surdosage sur la lésion

  44. Atteinte médullaire et neurologique • Syndrome de lyse • Urgence diagnostique et thérapeutique • Chimiothérapie intensive LAL3 - Burkitt

  45. Burkitt - non-Burkitt - Burkitt • Présentation clinique suggérant un Burkitt • Le plus souvent déficit immunitaire sévère • Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire • Le plus souvent EBV+ • Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8) • Anomalies cytogénétiques surajoutées • -> Traiter comme un Burkitt ?

  46. Rôle du déficit immunitaire dans l’expression • clinique • morphologique • virologique • immunologique Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »

  47. Burkitt … le pronostic sous HAART Pre HAART Post HAART 2 year Kaplan 2005

  48. Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+ Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM) Median FU 66 months ( 8-153.1) CR 44 (70%) NHL staging Histopathology: - Burkitt n = 38 - Burkitt variant n = 25 « B » symptoms: n = 51 (80%) ECOG > 2: n = 39( 62%) LDH > 5N: n = 28 ( 44% ) Bone marrow: n = 50 ( 80% ) CNS: n = 48 ( 76%) HIV status before NHL Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188] Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356] AIDS: n = 13 (21%) ART: n = 33 HAART: n = 31 RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% ) ASH 2005

  49. LMB 86 - Résultats 2-year overall survival : 47% 2-year estimate DFS: 67.8 % 2 year

  50. Burkitt - facteurs pronostic b Good PI p.<0.0001 Poor PI months a a A B C D months CD4 < 200/mm3 ECOG > 3

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