1 / 72

Tratamiento antirretroviral Principios 1ª. Línea de tratamiento Rescates Nuevos Fármacos

Tratamiento antirretroviral Principios 1ª. Línea de tratamiento Rescates Nuevos Fármacos. Dr. Miguel Angel Arreola Pereyra Internista. UMAE HE CMN SIGLO XXI IMSS México D.F. Objetivos del Tx. Proteínas de la nucleocápside (zinc-finger). Unión, fusión y entrada. Proteasa Viral. RNA. RNA.

celine
Télécharger la présentation

Tratamiento antirretroviral Principios 1ª. Línea de tratamiento Rescates Nuevos Fármacos

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Tratamiento antirretroviralPrincipios1ª. Línea de tratamientoRescatesNuevos Fármacos Dr. Miguel Angel Arreola Pereyra Internista. UMAE HE CMN SIGLO XXI IMSS México D.F.

  2. Objetivos del Tx Proteínas de la nucleocápside (zinc-finger) Unión, fusióny entrada Proteasa Viral RNA RNA Proteins Transcriptasa viral RT RNA RNA DNA DNA RT Proteinas reguladoras virales DNA DNA DNA DNA Provirus Integrasa viral

  3. ANTIRRETROVIRALES 2006 • P • Indinavir* • Saquinavir* • Nelfinavir • Atazanavir* • Amprenavir* • Lopinavir* • Tipranavir • Fosamprenavir • Darunavir ITRAN Zidovudina Stavudina Didanosina Zalcitabina Lamivudina Abacavir Tenofovir Emtricitabina ITRANN Efavirenz Nevirapina I. Fusión Enfuvirtida

  4. Antirretrovirales aprobados 1987-2006 ATV FPV ENF FTC 25 DRV TPV 20 LPV/RTV TDF APV EFV ABC 15 Fármacos NFV DLV RTV IDV NVP 10 SQV 3TC d4T 5 ddC ddI ZDV 0 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 año Figure does not include fixed-dose combinations.

  5. Timeline of Antiretroviral Development AIDS 1st reported 1981 1984 1987 1991 1994 1995 1997 1999 2001 2004 1985 2000 2002 1992 1996 1998 2003 2005 2006 ZDV ddI ddC d4T 3TC, SQV RTV, IDV, NVP NFV, DLV,ZDV/3TC, SQV-gc EFV, ABC APV LPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABC TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR ENF,NFV 625, ATV, FTC, FPV Reformulations ABC/3TC, TDF/FTC, ddI generic Coformulations SQV 500, TPV,ZDV generic, LPV/RTV tabs DRV,TDF/FTC/EFV

  6. No se precipiten!!! Primero habrá que tomar en cuenta algunos aspectos.

  7. Reglas de oro • El primer esquema debe ser efectivo • Debe administrarse 2 veces al día máximo • Si existe problema de apego, 1 vez/día • No debe incluir tres clases de fármacos • No debe coincidir toxicidad

  8. Regla de oro • Debe valorarse lo que el paciente puede tomar vs lo que debe tomar • No insistir en la superioridad de un esquema debe darse prioridad al pacx. • El régimen debe iniciarse el mismo día • Debe estimularse la participación en estudios clínicos • Pros y contras deben comentarse con el paciente

  9. Objetivos del tratamiento • Eficacia: • Supresión de CV máxima y duradera. • Tolerabilidad: • Mínimo impacto en las actividades diarias. • Seguridad: • Toxicidad aceptable. • “Rescatabilidad”: • Preservación de futuras opciones de tratamiento.

  10. Respuesta a la TARAA según los CD4 iniciales Progresión de la enfermedad Supresión viral Semanas de tratamiento

  11. Esquema Recomendación Ventajas Desventajas 2 ITRAN + 1 IP/r Recomendado - Evidencia clínica de su efecto. - Eficaz en enfermedad tardía. - Seguimiento a largo plazo. • Toxicidad común - Muchas pastillas - Interacciones 2 ITRAN + 1 IP No reforzado (NFV) Recomendado • Evidencia clínica de eficacia a largo plazo. • Poblaciones específicas, hepatopatas, embarazadas Superado por esquemas reforzados y en algunos estudios por ITRNN 2 ITRAN + 1 ITRnAN • Equivalentes a los esquemas con IP. • Mejor apego. -Sin datos clínicos finales. • Poco seguimiento. • Resistencia cruzada. 3 ITRAN Considerar solo en CV < 100,000 copias o en mal apego. • Evita usar IP o ITRnAN. • Pocas interacciones. • Pocas pastillas. -Sin datos clínicos finales. Pueden ser poco efectivos con CV elevadas. Agentes ARV para el inicio del manejo Recomendado BHIVA-Up date, 2005 Dr. Arreola

  12. Indicaciones para el inicio del tratamiento ARV DHHS-Febrero, 2004 BHIVA-Marzo, 2004

  13. Inicio de tratamiento Sterling TR, Chaisson RE, Keruly J, Moore RD. When to initiate highly active antiretroviral therapy (HAART): HIV disease progression according to baseline CD4+ level at initiation of therapy among persons with durable virologic suppression. Program and abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Washington. Abstract 469. King M, Bernstein B, Cernohous P, Mosely J, Bauer E, Sun E. Impact of baseline CD4 cell count and viral load on durability of virologic response through 96 weeks for lopinavir/ritonavir (LPV/r) and nelfinavir (NFV) in a phase III clinical trial. Program and abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Washington. Abstract 470. • La TARAA puede iniciarse con CD4+ sustancialmente mas baja de 350 cels/mm3 aprox 200 cel/mm3.

  14. Paciente virgen Paciente tratado Paciente multitratado Éxito Falla Éxito Falla Éxito Falla Esquemas de ARV Potenciales • Existen 23 ARV disponibles. • En teoría hay 600 combinaciones triples posibles. • En realidad y debido a la resistencia cruzada solo de 3–4 esquemas se pueden aplicar a un solo caso.

  15. Planeación estratégica del tratamiento ARV AN NAN AN IP NAN IP IP AN IP NAN

  16. Estrategias para el éxito • Favorecer la supresión viral lo más posible por el mayor tiempo posible • Favorecer el apego a los ARV • Aprovechar las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas • Secuenciar fármacos de forma racional • Preservar opciones futuras • Utilizar herramientas de laboratorio adecuadamente (CV, CD4+,genotipo, etc)

  17. Elección en primera línea • Eficacia • Seguridad • Efectos adversos autolimitados o de fácil tratamiento • Tolerabilidad • Adherencia • Rescatabilidad

  18. ¿Qué es una estrategia de secuenciación y como lograrla? • La estrategia de secuenciación se refiere al uso de ARV en primera línea de tratamiento que permite opciones futuras de tratamiento con otros agentes de la misma clase y contribuye a prolongar el tiempo total de tratamiento en los pacientes. • Algunos IP´s como SQV permiten el uso de otras opciones de tratamiento con IP´s, cuando presenta falla, por su favorable perfil de mutaciones asociadas a resistencia. • Estos deben ser considerado como primera opción de tratamiento para todos los pacientes con infección por VIH.

  19. ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? A 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 1st line 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz 2nd line 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 3rd line

  20. ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? A B 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz, IP/r (SQV/r, IDV/r) 1st line 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz 2 NRTIs+PI PI = Otros IP/r, EFV, NVP 2nd line 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 3rd line

  21. ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? A B C 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz, IP/r (SQV/r, IDV/r) 2 ITRN+IP / R SQV/r, ATV/r, LPV/r 1st line OR 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz 2 NRTIs+PI PI =Otros IP/r, EFV, NVP 2NRTIs+NNRTI(NNRTI = efavirenz 2nd line 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2NRTIs+PI PI = doble booster ENF 3rd line Los virus resistentes empiezan a emerger y las opciones de tratamiento cada vez son más limitadas

  22. Tratamiento del VIHPlanificación a futuro IP reforzado ? ? ? ? Inicio de tratamiento con IP´s RESCATES NFV + 2ITRAN IP/r + EFV + 2ITRAN SQV/r + 2ITRAN

  23. Tratamiento del VIHPlanificación a futuro IP reforzado Duda resuelta, Otro IP/r e incluso ITRNN Inicio de tratamiento con IP´s RESCATES NFV + 2ITRAN SQV/r, ATV/r, otro IP/r + EFV + 2ITRAN IP/r ó + 2ITRAN ITRNN

  24. ¿Cómo actúa el refuerzo o booster? Circulación Sistémica Cmin > EC 50/90 SQV SQV HGC SQV SGC Vena Hepática Arteria hepática Absorción CYP450 Glycoprotein Porta CYP450 3A4 Intestino Metabolismo

  25. Absorción Metabolismo Circulación sistémica RTV Cmin > EC50/90 SQV SQV HGC SQV SGC SQV Vena hepática Arteria hepática CYP450 Glycoprotein CYP450 Porta Intestino

  26. Falla Resistencia cruzada Regimen A Regimen B Regimen A Regimen B Regimen C Regimen D Tiempo de terapia (años) No termine sus opciones prematuramente

  27. Perdida de las opciones de tratamiento secuenciadas Juicio convencional “La realidad” Tiempo Falla 1 Falla 1 Tiempo Falla 2 • Las opciones son aún amplias en la falla 1 pero los esquemas posteriores serán afectados por la resistencia cruzada y quedaremos sin medicamentos con rapidez Falla 3 Falla 4

  28. 2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial Therapy *Therapy should consist of 2 NRTIs + either an NNRTI or PI. †Or 3TC. ‡Or FTC. Hammer S, et al. JAMA. 2006;296:827-843.

  29. 2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial Therapy *Therapy should consist of 2 NRTIs + either an NNRTI or PI. †Or 3TC. ‡Or FTC. Hammer S, et al. JAMA. 2006;296:827-843.

  30. ITRN ZDV+LMV ZDV+ddI ZDV+ABC STV+ABC STV+LMV TDF+LMV TDF+FTC ABC+LMV Tercer componente (IP) SQV/r ATV/r IDV/r FPV/r LPV/r Esquemas más usuales Ó ITRNN EFV NVP

  31. Conclusiones1a. Línea de tratamiento

  32. ¿Por qué SI, SQV/r? • Alta barrera genética • Escaso producción de mutaciones de resistencia (Staccato, QUAD, MaxCmin) • Alta tolerabilidad (no importó cantidad de cápsulas, mejora con SQV 500mg) • Baja toxicidad • Resultados a largo plazo • Switch a presentación de tabletas sin merma de opciones terapéuticas.

  33. ¿Por qué no, LPV/r? • Alta barrera genética que impide secuenciación. • Alta toxicidad lipídica en márgenes prohibitivos en un porcentaje de pacientes (30% y 11%) • Impide opciones futuras incluso las pensadas con nuevos fármacos como enfuvirtida a menos que se cuente con genotipo • No ofrece ventajas de seguridad y eventos adversos como las manifestaciones gastrointestinales y otros que están presentes en el resto de los ARV.

  34. ¿Por qué no, FPV/r? • Alta incidencia de reacciones dermatológicas graves (rash aprox en 19%). • Potencia similar a nelfinavir cuando se refuerza • Resistencia cruzada con otros IP actuales • No ofrece ventajas de seguridad y eventos adversos como las manifestaciones gastrointestinales y otros que están presentes en el resto de los ARV.

  35. ¿Por qué no, Efavirenz? • Resistencia cruzada temprana con su grupo terapéutico. • Alto costo en el manejo de eventos adversos en grupos de pacientes • No ofrece ventajas con respecto a seguridad comparado con IP´s. (misma dislipidemia que SQV; FOCUS) • Debería reservarse para tratamientos posteriores, para acompañar terapias doblebooster o nuevas terapias como la enfuvirtida, donde se usará por menos tiempo • Los estudios a largo plazo, han mostrado una incidencia alta de efectos adversos psiquiátricos, difíciles de tratar y costosos para institución y pacientes.

  36. ¿Por qué no, Indinavir? • Alta resistencia cruzada • Recomendado solo en terapias booster, que han demostrado su aumento de toxicidad, renal y en general para IP´s • Baja tolerabilidad en nuevos esquemas de tratamiento

  37. ¿Por qué no, Atazanavir? • Tiene un perfil de seguridad parecido a todos los antirretrovirales. • Presencia de hiperbilirrubinemia hasta en 15% de los pacientes tratados en los primeras 8 semanas • Mismo patrón de mutaciones de resistencia que amprenavir y nelfinavir (no aporta ventajas) Experiencia en el manejo en la terapia antirretroviral (usar con reservas en pocos pacientes de inicio)

  38. Conclusiones • Optimización de los antirretrovirales en base a perfiles de resistencia • Uso de ARV que permitan una correcta secuenciación • Evitar resistencias cruzadas en los primeros esquemas de tratamiento, (en etapas posteriores será imposible) • Uso de esquemas que demuestran seguridad y tolerabilidad (garantizan adherencia) • Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de proteasa, que es el grupo que ofrece la posibilidad de secuenciación real.

  39. Conclusiones • La guías terapéuticas representan una referencia de tratamiento que debe ser adecuada a nuestra realidad • Los esquemas que ofrecen la posibilidad de ser rescatados deben ser elegidos en 1a. Línea de tratamiento • Saquinavir otorga ventajas en estos aspectos como tratamiento de primera línea

  40. Conclusión¿Que debemos hacer? • Optimización de los antirretrovirales en base a perfiles de resistencia, seguridad y farmacoeconomía • Uso de ARV que permitan secuenciación • Evitar resistencias cruzadas documentadas • Privilegiar esquemas que demuestran tolerabilidad y seguridad, no solo potencia… • Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de proteasa en la secuencia ARV

  41. RESCATES

  42. ¿Qué pasa con las resistencias en la actualidad?

  43. SPREAD: Transmitted Drug Resistance in Europe, 2002-2003 • 17-nation study in Europe and Israel • 1083 newly diagnosed patients in 2002-2003 • Overall prevalence of any resistance: 9% • 71% of pts with drug resistance had single mutation • Implies little loss of susceptibility to boosted PIs 10 9.1 8 6 5.4 Prevalence of Mutations, 2002-2003, % 4 3.0 2.6 2 0.7 0 Any ≥ 2 Classes NNRTI PI NRTI Wensing AMJ, et al. IAC 2006. Abstract TUAB00101.

  44. Transmitted Drug Resistance Over Time: SPREAD and CATCH • Comparison of 2002-2003 data from SPREAD (Europe and Israel) with earlier retrospective data from CATCH (Europe) 14 NRTI 12 NNRTI 10 PI 8 Prevalence of Mutations, % 6 4 2 0 96-97 98-99 2000-01 02-03 CATCH SPREAD Wensing AMJ, et al. IAC 2006. Abstract TUAB00101.

  45. 21st Century: Era of Reformulations, Coformulations, New Approaches

  46. Tratamiento de rescate Concepto múltiple: • Cualquier manejo cuando ya se usaron todoslos ARVs disponibles. • Cuando hay resistencia a los 3 tipos de medicamentos. • Todos los manejos con ARV´s después de fallar el primer IP usado.

  47. Tratamiento de rescate Concepto: • Falla virológica: falla virológica incompleta ó carece de respuesta RNAVIH a terapia ARV. -Rv incompleta: RNA VIH >400copias/ml por 24 semanas ó > 50 copia/ml por 48 semanas naive -Rebote virológico, posterior a supresión VIH, se detecta RNA VIH

  48. Tratamiento de rescate Concepto: • Falla virológica: • Falta de incremento CD4 25-50 cel/mm3, en el 1er año de tratamiento ó disminución por debajo del basal .(naive 150cel) • Progresión clínica: Presencia ó recurrencia de eventos relacionados con infección VIH

More Related