Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas

1. Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas Setor de Farmacologia INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS (www.octopus.furg.br) Organização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott Silva Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar Oliveira

2. DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990s DRUG CATEGORYREASON Astemizole antihistamine serious metabolic drug intxns Bromfenac analgesic hepatotoxicity Dexfenfluramine anorectic cardiovascular tox Felbamate anticonvulsant aplastic anemia Flosequinan vasodilator increased mortality Grepafloxacin antibiotic proarrhythmic Mibefradil Ca channel blocker serious drug intxns Temafloxacin antibiotic severe ADR Terfenadine antihistamine serious drug intxn Travafloxacin antibiotic hepatotoxicity Source: J Clin Pharmacol 40:1093, 2000

3. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CLASSIFICAÇÃO FARMACÊUTICAS FARMACOCINÉTICAS ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO FARMACODINÂMICAS RECEPTORES ENZIMAS

4. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS IN VITRO EXEMPLO: Solução de dextran ampicilina ácido ascórbico clorpromazina barbitúricos prometazina EXEMPLO: Solução de heparina penicilina G, eritromicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, tetraciclina clorpromazina hidrocortizona * precipitados, turvação, floculação, modificação na cor

5. CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES ADVERSAS Classe de substâncias % Pcts com reações Antihipertensivos 12 Anticoagulantes 11 Antimicrobianos 6 Antiarritmicos 4 Antiinflamátorios 3 Diuréticos 3 Analgésicos 2 Data from: May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.

6. CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com warfarin analizados sobre a determinação de se ou não ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral Todos pacientes que receberam hidrato de cloral durante terapia com warfarin 237 Pacientes que receberam hidrato de cloral por três dias consecutivos 69 Impossivel de avaliar 28 Potencialização da ação anticoagulante 22 Nenhuma interação observada 19 Data from: Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin treated patients. Clin Pharmacol Ther 14:139-146, 1973.

7. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO Formando complexos Exemplo: antiácidos + tetraciclina Impacto: formação de complexos insolúveis

8. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO Formando complexos Alterando o trato gastrintestinal aumentando a motilidade (cisapride , metoclopramide) diminuindo a motilidade (opióides) Exemplo: anticolinérgicos + acetaminofeno opióides + acetaminofeno Impacto: retardo na absorção do acetaminofeno

9. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO Formando complexos Alterando o trato gastrintestinal Alterando o pH Gástrico Exemplo: H2 bloqueadores (cimetidine) / omeprazol + ketoconazole e itaconazole Impacto: dissolução do ketoconazole diminuida, resultando na redução da absorção

10. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO Indução do metabolismo Exemplo: fenobarbital + warfarin Impacto: phenobarbital aumanta o metabolismo do warfarin, resultando na diminuição do efeito anticoagulante

11. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO Indução do Metabolismo Exemplos: barbitúricos + warfarina carbamazepina + fenitoína cimetidine + teofilina fumo + teofilina rifampicina + corticóides rifampicina + contraceptivos orais cimetidine + teofilina fenitoína + contraceptivos orais

12. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO Indução do Metabolismo (CYP 450 Inducers) “Suspeitos” Rifampina Rifabutina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina

13. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO Inibição do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors) “Suspeitos” Cimetidine Erythromycin Ketoconazole Ritonavir Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4)

14. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO Inibição do Metabolismo (inibição das isoenzimas do citocromo p450: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e outras) Exemplos: cloranfenicol + tolbutamida dissulfiram + álcool etílico cimetidina + warfarin cimetidina + fenitoína

15. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL Aumento do fluxo sanguíneo renal Exemplo: hidralazine + digoxina Impacto: hidralazine aumenta o clearance renal de digoxina

16. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativa Exemplo: probenecida + penicilina Impacto: probenecida prolonga a meia-vida da penicilina

17. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativa Alterações na reabsorção tubular Exemplo: antiácidos + aspirina antiácidos + salicilatos Impacto: Alcalinização da urina

18. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE PROTEÍNAS Exemplos: fenilbutazona + warfarin sulfonamidas + fenitoína fenitoina + ácido valpróico

19. INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS Sinergismo Atuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólica Exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol Sensibilização de receptor Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio Inibição de enzimas inativadoras Exemplo: neostigmina + succinilcolina Antagonismo Competição pelo receptor Exemplo: naloxona + morfina Preservação de um neurotransmissor Exemplo: neostigmina + pancurônio

20. Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as concentrações plasmáticas de levodopa e carbidopa após ingestion de Sinemet (100/25) em pacientes com Parkinson. Concentração é mostrada como a média dos valores sem (símbolos azul) e com (símbolos vermelhos) administração de sulfato ferroso simultaneamente. Adaptado de Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol 30:599-605, 1990

21. Efeito de antiácido sobre a absorção de ferro a partir de um complexo multivitamínico. Antiácido foi ingerido imediatamente após a ingestão multivitamínica. Dados de: O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA 255:1468- 1470, 1986.

22. B. Mediated by alterations in gastric emptying or gastrointestinal transit Effect of food on gastric residence time (GRT) of the Heidelberg capsule administered to healthy male (circles) and female (squares).Reproduced from: Mojaverian P et al. Effect of food on the absorption of enteric coated aspirin: Correlation with gastric residence time. Clin Pharmacol Ther 41:11-17, 1987.

23. Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. NEJM 304:1466, 1981.

24. B. Inhibition Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam (OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são 1/10.Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet 7:23, 1982.

25. Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. Clin Pharmacokinet 15:194, 1988.

26. V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCE A. Renal Blood Flow Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal excretion. CI - cardiac index,; PAH - p-aminohippuric acid clearance; RBF -renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et al. Circulation 64:973, 1981.

27. B. Active Tubular Secretion

28. B. Urine pH Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J Med 293:323-325, 1975.

29. VANTAGENS DAS INTERAÇÕES Aumento da eficácia terapêutica exemplo: trimetoprin + sulfametoxazol broncodilatadores + anti-secretores Redução dos efeitos tóxicos exemplo: associação de sulfas ( cristalúria) Obtenção de maior duração de efeito exemplo: probenecida + penicilinas

30. VANTAGENS DAS INTERAÇÕES Combinação de latência curta com duração de efeito prolongado exemplo: penicilina G + penicilina procaína Impedimento ou retardo do aparecimento de resistência bacteriana exemplo: esquema tríplice anti tbc

31. DESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES Somação de efeitos indesejáveis

32. COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que possível Perguntar ao paciente sobre todas as medicações atualmente usadas antes de prescrever novas substâncias Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e clínicos Quando dúvidas consultar a farmacologia para esclarecê-las

33. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA • Teixeira, C.C. & Wannmacher, l. Interações medicamentosas. In: FARMACOLOGIA CLÍNICA - FUNDAMENTOS DA TERAPÊUTICA RACIONAL. Eds Fuchs & Wannmacher, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992. 54-57. • Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company, Boston. 2a ed. 1996. 435-439. • Hansten, P. Apêndice 1: Interações importantes de drogas. In: FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Katzung. Guanabara Koogan, 2a ed. 1984. 916-923 • Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996. Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336. • Outras referências de artigos científicos descritas nos slides