Mécanismes d’immuno-évasion virale

1. Mécanismes d’immuno-évasion virale Master 2 2007

2. Réponse lymphocytaire T Cellule T CD8 Production de cytokines Prolifération Activité cytotoxique CD4 Production de cytokines Prolifération Activation des lymphocytes B Mort cellules infectées Anticorps TCR CD3 Co-stimulation CMH Cellule présentatrice ou infectée

3.  Présentation des peptides viraux par les CMH I Surface cellulaire Cytoplasme Réticulum Endoplasmique Sec 61 TAP Chaîne lourde du CMH I peptides viraux protéasome protéine virale

4.  Surface cellulaire Cytoplasme Réticulum Endoplasmique b m 2 CMH I TAP Chaîne lourde du CMH I peptides viraux protéasome protéine virale Présentation des peptides viraux par les CMH I Sec 61

5.  Présentation des peptides viraux par les CMH I

6. Synthèse des HLA classe II protéine exogène peptide Membrane cellulaire capture puis internalisation dégradation pH acide + protéases appareil de golgi + endosome réticulum endoplasmique cytoplasme a b I dégradation de la chaîne I invariante + + =

7. Les herpesvirus: experts de l’évasion immune

8. La famille des Herpès Virus • HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1) • HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2) • HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV) • HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV) • HHV5 = Cytomegalovirus (CMV) • HHV6 • HHV7 • HHV8 = sarcome de Kaposi

9. Structure des herpesvirus Nucléocapside ADN bicaténaire linéaire Tégument Enveloppe

10. CMV binding onto target cells Integrin avb3 DC-SIGN Annexin II ? From Teresa Compton, Trends in Cell Biology, 2004

11. Cycle réplicatif

12. Mécanismes d’échappement: Exemple du CMV

13.  Mécanismes d’inhibition de la présentation des peptides antigéniques par les CMH I par le CMV HCMV IE1 X

14. Surface cellulaire Protéasome Cytosol Polypeptides Translocation peptidique Lumière du RE Inhibition de l’expression des molécules de Classe I du CMH CMH I/b 2m MCMV m152 X ER cis-Golgi (d’après Farrel et al, Microbes and infection, 2000) MCMV m6 lysosomes Corps de Golgi MCMV m4 X

15. Inhibition de la Synthèse des HLA classe II CMV

16. Diminution de l’activité des cellules présentatrices de l’antigène Diminution de l’expression des molécules de CMH I et II Diminution de sécrétion de cytokines pro-inflamatoires Diminution de l’expression des molécules co-stimulatrices Si maturation : surexpression de ligands pro-apototiques Diminution de l’expression des molécules d’adhésion Réduction de la prolifération des lymphocytes T

17. Réponse des cellules NK évidences: déficit en cellules NK = infection sévères GMO: réponse NK = résolution maladie + + LFA3 CD2 ICAM1 LFA1 Cellule NK Fibroblaste - X X NKR CMH + MIC NKG2D cytotoxicité

18. MIC Echappement aux cellules NK UL40 - CD94 HLA-E NKG2A + UL83 X NKp30 + X UL141 X Cellule NK DNAM-1 CD155 + X UL16-UL142 X NKG2D Fibroblaste X cytotoxicité

19. Autres mécanismes d’échappement • Inhibition immunité humorale : • incorporation d’inhibiteurs du complément dans la membrane virale (CD55, CD46, CD59) • gènes viraux codant pour des récepteurs Fc des Ig (UL118/UL119 , IRL11/TLR11) • Inhibition de la synthèse des IFN de type I (VAK/ARNdb, inhibition NFkB et IRF3 par pp65) • Inhibition de la réponse aux IFN I et II (blocage Jak1, p48) • Inhibition de l’apoptose (UL36/vICA inhibiteur activation caspase 8, UL37x1/vMIA inhibiteur activité mitochondriale) • Latence virale

20. Réponse du système immunitaire à l’échappement

21. Limitation de l’inhibition d’expression du CMH de classe I X (d’après Hengel et al, Trends Microbiol., 1998)

22. Equilibre entre échappement et contrôle Echappement Contrôle Immunosuppression Maladie Réactivations Immunocompétence Infection asymptomatique LATENCE VIRALE