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L’allergia alle proteine del latte “Che latte gli diamo?…” Scegliere il latte sostitutivo Milano, 1 febbraio 2008 Salva

L’allergia alle proteine del latte “Che latte gli diamo?…” Scegliere il latte sostitutivo Milano, 1 febbraio 2008 Salvatore Tripodi U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica Ospedale “S. Pertini”- Roma. Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52. Clinical Pediatrics. Vol. 46 N. 5; June 2007 418-423.

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  1. L’allergia alle proteine del latte “Che latte gli diamo?…” Scegliere il latte sostitutivo Milano, 1 febbraio 2008 Salvatore Tripodi U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica Ospedale “S. Pertini”- Roma

  2. Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52

  3. Clinical Pediatrics. Vol. 46 N. 5; June 2007 418-423 questionario scritto inviato a 1612 pediatri del New Jersey, settembre 2005. Domande sia su latti adattati sia su latti speciali per APLV: - origine dei carboidrati e proteine - contenuto energetico - ipoallergenicità - indicazioni per le coliche infantili

  4. The participants answered an average of 46% of the questions correctly. These data suggest that pediatricians have a poor understanding of the content and appropriate use of neonatal and infant formulas.

  5. Allergia alimentaremeccanismi patogenetici • IgE mediati • Misti: IgE e Cellulo-mediati • Cellulo-mediati

  6. Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari

  7. Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari

  8. Test di legame degli epitopi specifici Individui con IgE verso epitopi sequenzialireagiscono all’alimento in ogni forma (cotto, parzialmente idrolizzato) e presentano per alcuni epitopi sequenziali specifici (es. latte, uovo, arachide) un ritardo nella acquisizione della tolleranza orale Individui con IgE verso epitopi conformazionalitolleranocibi dopo cottura o idrolisi. In alcuni casi presentano una più rapida acquisizione della tolleranza orale. Beyer K et al. J Allergy Clin Immunol 2003 Shreffler WG et al. J Allergy Clin Immunol 2004

  9. Latte vaccino: possibili sostituti Possibili scelte: • Idrolisati • parziali (pHF) • spinti (eHF) • Miscele di aminoacidi • Latte di soia • Latte di altri animali • (Dieta di Rezza-Cardi) Criteri di valutazione: • allergenicità intrinseca • cross-reattività • adeguat. nutrizionale • osmolarità • palatabilità • costo

  10. Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” • La formula deve essere testata in lattanti con ipersensibilità al latte vaccino o a formule basate su latte vaccino e i risultati devono essere verificati mediante test di eliminazione-provocazione appropriati Questi test dovrebbero dare, con una probabilità del 95%, la certezza che il 90% dei lattanti con documentata allergia non reagiscano ad essa, in condizioni di doppio cieco controllato con placebo (DBPCFC). • Al DBPCFC deve seguire un test in apertoper almeno una settimana con uno score oggettivo per sintomi di tipo ritardato. • Questi studi dovrebbero continuare per almeno 18 mesi e possibilmente da 60 a 72 mesi o quanto più a lungo possibile. • AAP, Pediatrics 2000;106:346-349

  11. Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” • Se la formula deriva da proteine diverse dal LV deve essere testata anche in p. allergici alle proteine da cui essa è derivata. • Qualunque formula con peptidi residui può provocare reazione in b. con CMA. • Le proteine “estensivamente idrolizzate” derivate dal latte vaccino sono quelle nelle quali la maggior parte dell’azoto si trova sotto forma di aminoacidi liberi e peptidi di p.m. < 1500 kDa, come le più recenti formule basate su aminoacidi che, sottoposte a estesi test clinici, rispondono a criteri di ipoallergenicità”. • AAP, Pediatrics 2000;106:346-349

  12. idrolisati di proteine • Sorgenti • caseina di mucca • sieroproteine di mucca • soia • riso • Metodiche • idrolisi enzimatica (modifica epitopi lineari) • riscaldamento (modifica epitopi conformazionali) • ultrafiltrazione • a seconda del grado di idrolisi ed ultrafiltrazione: • a idrolisi estensiva (eHF) (peptidi 90% ≤ PM 1500 D) • a idrolisi parziale (pHF o HA) • ma non c’è una chiara definizione per poterli classificare in eHF e pHF

  13. Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52

  14. 90% Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” IDROLISATI SPINTI Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002

  15. Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” LATTI HA e RA (idrolisati parziali) I latti idrolizzati parziali possono contenere una quantità di proteine intatte del LV che è di 1000-100.000 volte di più rispetto agli idrolisati spinti ! Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002

  16. NON vanno adoperati in bambini in cui sia stata documentata APLV

  17. metodiche per valutare l’allergenicità in vitro (utili per la produzione e standardizzazione del prodotto) • RAST • RAST inibizione • ELISA in vivo • SPT (Prick-Prick) • APT • DBPCFC (unico metodo per documentare la tollerabilità)

  18. Allergenicity of hypoallergenic formulae • Only pure amino acid mixtures are nonallergenic • Other hypoallergenic products contain residual allergenicity: • Residual antigenicity: inadequate hydrolysis/filtration peptides with epitopes derived from cow's milk protein aggregation of smaller peptides epitopes cross-reacting with those of cow's milk protein • Contamination: • during production or packing • from carbohydrate/lipid sources • Other antigen sources • from carbohydrate/lipid sources

  19. Pediatrics 2003;112:359 –362; Conclusions. Even children hypersensitive to CM are clinically tolerant to lactose and can safely consume foods and drugs with lactose from bovine sources as an ingredient. Lactose exclusion is unwarranted from soy preparations on grounds of potential allergic reactions to CM protein residue

  20. possibile reazioni anche con gli idrolisati utile un prick-by-prick preventivo con l’idrolisato che si vuole usare Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Gonzalez-Andaza AM, Hosking CS. Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed formulas in infants with multiple food protein intolerance. J Allergy Clin Immunol. 1995;96:386–94 Saylor JD, Bahna SL.Anaphylaxis to casein hydrolysate formula. J Pediatr. 1991;118:71–74 Sampson HA, Bernhisel-Broadbent J, Yang E, Scanlon SM.Safety of casein hydrolysate formula in children with cow milk allergy. J Pediatr. 1991;118:520–525 Ragno V, Giampietro PG, Bruno G, Businco L.Allergenicity of milk protein hydrolysate formulae in children with cow’s milk allergy. Eur J Pediatr 1993;152:760–762. Ellis MH, Short JA, Heiner DC.Anaphylaxis after ingestion of a recently introduced hydrolyzed whey protein formula. J Pediatr 1991;118:74–77. Schwartz RH, Amonette MS.Cow milk protein hydrolysate infant formulas not always hypoallergenic. J Pediatr 1991;119:839–840.

  21. adeguatezza nutrizionale degli idrolisati Normale apporto proteico (formula ESPGHAN) Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Conzales-Andaya AM, Hosking CS. Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed formulas in infants with multiple food protein intolerance. J Allergy Clin Immunol 1995;96:386 –94. Isolauri E, Su¨tas Y, Ma¨kinen-Kiljunen S, Oja S, Isosomppi R, Turjanmaa K. Efficacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acidderived formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995;127: 550–7. Verwimp JJM, Bindels JG, Barents M, Heymans HAS. Symptomatology and growth in infants with cow’s milk protein intolerance using two different whey-protein hydrolysate based formulas in a primary health care setting. Eur J Clin Nutr 1995;49(suppl):39–48.

  22. Am J Clin Nutr 2005;82:140 –5. In conclusion, the length growth of infants withCMA reached the mean Finnish reference value by age 2 y in both groups. Weight-for-length measurements in the infants remained below the 50th percentile by age 2 y. However, the weight-for-length measurements in the infants continued to reach the 50th percentile by age 4 y in both study groups. The mean intake of nutrients and nutritional status followed recommendations;

  23. Clinical and Experimental Allergy, 36, 311–316 • 100 bambini (42 F) • Età 3.17 anni (0.18-14.6) • APLV (pregressa anafilassi o DBPCFC) • Tutti mangiavano riso eccetto sei (ancora non introd.)

  24. DBPCFC con Risolac: 100% negativi

  25. * * * * * * * p < 0.05 •  dieta libera •  idrolisato caseina • idrolisato riso  latte soia studio NON randomizzato

  26. “bevanda eccellente in gusto e consistenza, senza colesterolo, povera in grassi e prodotta utilizzano acqua di fonte. Adatta per ALLERGIE E INTOLLERANZE ALIMENTARI A GLUTINE, LATTE, SOIA.”

  27.  DA a 15 gg diagnosi di APLV fatta con test “citotossico”  a 5 mesi dieta giornaliera: 3 pasti di 220 ml di latte di riso + 3 cucchiaini di crema di riso, una pappa di crema di riso in brodo vegetale con olio di girasole, ed 1 mela…. …dopo 20 gg di tale dieta: acrocianosi ed edema degi arti inferiori e contrazione della diuresi Allergy, 2003 58 (1), 88–89.

  28. Formule a base di aminoacidi • Neocate, Neocate Advance, Pregomin AS • Normaleapportoproteico (formula ESPGHAN) • Normaleaccrescimento(necessariulterioristudipiùprolungati) • (Niggemann B, Pediatr Allergy Immunol 2001) • Riacutizzazionedella DA (duranteil DBPFC) • Caffarelli C, Clin Exp Allergy 2002) • Scarsapalatabilità(± come eHF) • Alto prezzo

  29. Le Raccomandazioni delle Societa’ Scientifiche Internazionali AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based formulas: recommendations for use in infant feeding. Pediatrics. 1998;101:148–153 ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement. Arch Dis Child 1999;81:80-84 AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349

  30. http://adc.bmj.com/cgi/reprint/92/10/902 • distingue: • tra bambini che hanno avuto reazioni mentre allattati al seno o no • reazioni modeste (orticaria-angioedema) • reazioni severe (anafilassi, ritardo crescita [per diarrea cronica, vomito ripetuto,ecc], DA severa essudativa, asma, edema laringeo)

  31. 1° scelta: eHF • 2° scelta: AAF • se il b. rifiuta eHF • se non migliora con eHF • costo/beneficio (diverso nei vari Paesi: es. rimborsabilità o meno) • AAF possono essere una prima scelta(per evitare il potenziale rischio di reazioni ai residui peptidi dell’eHF, evidenza D): • reazioni in lattante allattato al seno (sensibile a piccole quantità) • prevalenti sintomi gastro-intestinali (forme non IgE-mediate) • allergia alimentare multipla (latte, uova, arachidi) • reazioni severe

  32. Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822 • Efficacia AAF in pazienti con CMA • AAF vs eHF; AAF vs SF; AAF vs CMF • Outcomes: gastrointestinali, dermatologici, respiratori, crescita • 20 studi: 6 RCT, 7 CT, 7 CR • No metanalisi per la disomogeneità dei dati

  33. Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822 Findings from RCT comparisons of AAF with eHF showed that both formulas are equally efficacious at relieving the symptoms of CMA in confirmed or suspected cases. However, infants in specific subgroups (e.g. non-IgE mediated food-induced gastro-enterocolitisproctitis syndromes with failure to thrive, severe atopic eczema, or with symptoms during exclusive breastfeeding) were more likely overall to benefit from AAF, as intolerance to eHF may occur. In such cases, symptoms persisting despite eHF feeding usually remit on AAF, and catch-up growth may be seen. Further studies are required to determine the relative medical or economic value of initial treatment with AAF in infants at high risk of eHF intolerance.

  34. ..e il latte di soia?

  35. Le Raccomandazioni delle Societa’ Scientifiche Internazionali AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based formulas: recommendations for use in infant feeding. Pediatrics. 1998;101:148–153 ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement. Arch Dis Child 1999;81:80-84 AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349

  36. 170 bambini • età media di 7 mesi (range 2-11 mesi) • Caratteristiche simili di base • allergia alle proteine del latte vaccino (DBPCFC, tranne 4 casi di anafilassi). • randomizzati a latte di soia (80 bambini) o a idrolisato spinto di sieroproteine (90 bambini). • DBPCFC nel caso di sospetta reazione con la formula usata (eHF o SF) • Follow up di 2 anni

  37. tabella 1 Caratteristica SF eHF • sesso 49/31 50/40 • APLV Immediata/Ritardata 41/39 59/31 • Dermatite atopica 52% 64% • S. gastrointestinali 19% 28%

  38. risultati • reazioni avverse al latte di soia(confermate dal DBPCFC) nel 10% (95% CI = 4.4%-18.8%) • Stessa incidenza sia in CMA IgE o non IgE associata • reazioni avverse all’ idrolisato spinto nel 2.2% (95% CI = 0.3%-7.8%) • La p è = 0.031 • RRA = 7.8% (10% - 2.2%) e NNT = 12.8 • Rischio Relativo per reazioni avverse è = 4.5 nei bambini alimentati con LS • bambini di età inferiore ai 6 mesi: il 25% reazioni avverse al latte di soia verso il 5% di quelli sopra i 6 mesi; p = 0.01; Rischio Relativo = 5

  39. The use of unmodified mammalian milk protein, including unmodified cow’s, sheep, buffalo, horse or goats’ milk, or unmodified soy or rice milk, is not recommended for infants. • Soy protein, for example, is not hypo-allergenic. (ref. lavoro di Klemola) • In particularly, infants with multiple food allergies and eosinophilic enterocolitis syndrome react to formulas which include soy protein. • Soy may be considered in infants refusing to drink eHF and/or AAF, especially beyond the age of 6 months. • Moreover, soy formulations contain high concentration of phytate, aluminium and phyto-oestrogens (isoflavones)

  40. ..e il latte di altri animali?

  41. Latte di capra: limiti nutrizionali • Inadeguato nel primo anno di vita (dispepsia putrefattiva, disidratazione) per eccessiva quota proteica, osmolarità e carico renale di soluti. • Deve essere diluito. • Deficiente in vitamina B12, B6, C, D, ferro ed acido folico (se non integrato espone a rischi carenziali, soprattutto anemia megaloblastica). • Di più difficile reperimento; costo elevato.

  42. Cross-reattività tra LC e LV... provata da numerosi studi...

  43. in vivo sull’animale da esperimento • (Hoffman KM et al. In vivo allergenic cross-reactivity of cow milk and goat milk, J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 759) • in vitro sull’uomo • (Bernard H et al. Sensitivities of cow’s milk allergic patients to casein fraction of milks from different species. Allergy 1992; 47: 306) • (Spuergin P et al. Allergenicity of - casein from cow, sheep and goat. Allergy 1997; 52: 293-298) • (Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4) • (Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004) • in vivo sull’uomo • (Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4)

  44. Cross-reattività tra LV & altri latti La sequenza aminoacidica della - caseina di capra è omologa al 87 - 94% a quella bovina ed ovina.(Spuergin P, Walter M, Schiltz E et al. Allergenicity of - casein from cow, sheep and goat. Allergy 1997; 52: 293-298) All’immunoblotting, anticorpi monoclonali (MoAb) specifici per la caseina e la β-lattoglobulina bovine reagiscono indifferentemente e nello stesso modo con le frazioni ottenute dopo elettroforesi (SDS-PAGE) dal latte di mucca, di bufala, di capra e di pecora. (Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004)

  45. Segnalazioni di allergia al latte di capra (e pecora) ma non al latte di mucca • ♀ 2 anni:Umpierrez A et al. Allergy to goat and sheep cheese with good tolerance to cow cheese. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1064-1068 • ♂ 15 anni, 1 ♂ 25 anni: Wuthrich B et al. Allergy to cheese produced from sheep’s and goat’s milk but not to cheese produced from cow’s milk. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 270-273 • ♂ 5 anni: Calvani M jr et al. Anaphylaxis to sheep’s milk cheese in a child unaffected by cow’s milk protein allergy. Eur J Pediatr 1998; 157: 17-19. • ♂ 10 anniallergia solo al latte di capra a 15 anni comparsa anche di APLV: Fiocchi A et al. Evolution from ewe’s milk to cow’s milk allergy. Allergy 1999; 54: 401-408

  46. “Bottle fed infants with cow’s milk protein allergy should not be fed preparations based on unmodified milk of other species (such as goat’s, sheep’s, buffalo’s, horse’s milk) because of a high rate of cross reactivity”.

  47. inizi XX secolo

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