Aspects statistiques des essais cliniques

1. Aspects statistiques des essais cliniques Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

2. Plan du cours • Introduction • Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets • Randomisation • Principes de l’analyse statistique Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

3. Introduction (1) Justification de l’essai thérapeutique • Pas d’essai si traitement 100% efficace • Problèmes d’interprétations des études non comparatives • Impression fausse sur la valeur du nouveau traitement • Sélection des patients par rapport à la pratique courante Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

4. Introduction (2) Justification de la randomisation • Assurer des groupes comparables • Application des tests classiques et jugement de signification • Différence entre les groupes due au traitement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

5. Introduction (3) Maintenir la comparabilité tout au long de l’essai • Simple aveugle: le groupe de traitement est inconnu du patient • Double aveugle: le patient et l’investigateur n’ont pas connaissance du groupe de traitement • Eviter un comportement différent en fonction des groupes de traitement • Concerne l’ensemble du project team Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

6. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (1) Raisonnement en 3 questions: • Quel est l’objectif principal de l’essai? • Quelle est la principale mesure du critère de jugement? • Comment seront analysées les données pour détecter une différence? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

7. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (2) Quelle est la plus petite différence à ne pas manquer et avec quel degré d’erreur possible? • Diminution de l’incidence de la maladie de moitié • Jugement clinique vs statistique • Détection de la différence par le test dans 90% des cas Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

8. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (3) Méthode statistique pour un critère de jugement qualitatif • Exemple: décés/survie, paludisme/pas paludisme • p1 = % de succés espéré avec le traitement standard • p2 = % de succés espéré avec le nouveau traitement • α = Erreur de type I • 1 – β = puissance de détecter la différence p1 - p2 • n: • Avec f(α, β)=(εα/2 + εβ) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

9. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (4) Non-compliance et arrêts prématurés • q1 = % d’arrêts avec le traitement standard • q2 = % d’arrêts avec le nouveau traitement • Hypothèse: les non compliants se comportent comme les autres sujets • Facteur d’accroissement du nombre de sujet: 1/(1 – q1 – q2)2 Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

10. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (5) Exemple: diminution de la parasitémie après un jour de traitement • p1 = 29% avec le traitement standard • p2 = 59% avec le nouveau traitement • α = 5%, 1 – β = 80% • q1 = q2 =10% • Nombre de sujet nécéssaire pour chaque groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

11. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (6) Méthode statistique pour un critère de jugement quantitatif Exemple: taux de CD4, parasitémie à Pf… μ1 = moyenne attendue avec le traitement standard μ2 = moyenne attendue avec le nouveau traitement σ = écart-type attendu identique pour les deux traitements δ = μ2 - μ1 = différence à détecter α = Erreur de type I, pour un test t bilatéral 1 – β = puissance de détecter la différence δ = μ2 - μ1 Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

12. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (7) Exemple: prévention de l’hypocalcémie néonatale chez la femme enceinte, vit. D vs placebo • Critère: calcémie chez l’enfant âgé d’une semaine • μ1 = 9 mg/100ml en routine chez enfants de femme non traitées • μ2 = 9,5 mg/100ml avec la vitamine D • σ = 1,8 mg/100ml • α = 0,05 • 1 – β = 0,95 • Nombre de sujets nécéssaire dans chaque groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

13. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (8) Méthode statistique pour les données de survie Exemple: survie, probabilité de ne pas faire un épisode fébrile… π1 = probabilité de survie instantanée avec le traitement standard π2 = probabilité de survie instantanée avec le nouveau traitement Hypothèse: π2 > π1 Ratio des risques de décès instantanés: Nombre total d’événements avec chaque traitement: (pour un test de Logrank au seuil α, avec une puissance 1 – β) Nombre de sujet par groupe: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

14. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (9) Exemple: • π1 = 55% avec le traitement standard • π2 = 75% avec le nouveau traitement • α = 0,05 • 1 – β = 0,95 • Nombre de sujet par groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

15. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (10) Méthodes statistiques pour un essai d’équivalence Traitements équivalents avec une probabilité 1 - β p = pourcentage de succès attendu d = limite supérieure de l’IC de la différence de pourcentages dans les 2 groupes Nombre de sujets par groupe: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

16. Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (11) Exemple: • p = 70% de succès attendu • d = 10% avec un IC95% • α = 0,05 • 1 – β = 0,90 • Nombre de sujet par groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

17. Randomisation (1) But: attribuer les traitements à l’essai au hasard pour éviter un déséquilibre dans les caractéristiques des patients entre les groupes. On contrôle l’envirronement de l’essai de manière à attribuer la différence attendue au nouveau traitement. Méthode: tirage au sort réalisé à partir de tables de nombre au hasard Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

18. Randomisation (2) Randomisation simple (1):Allouer à chaque traitement un nombre équivalent de chiffres • Avantages: imprévisible, égalisation du nombre de patients dans chaque groupe lorsque n augmente (>200) • Inconvénients: groupes inégaux, p.ex. 5% de chance d’avoir 40:60 pour n=100 ! • Comment y remédier? • refaire le tirage au sort jusqu’à obtention de groupes équilibrés (2 à 3 tirages) en spécifiant à l’avance la différence de patients qui conduira à remplacer la liste Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

19. Randomisation (3) Randomisation simple (2): randomisation équilibrée par blocs • Assure une randomisation équilibrée à certains points d’attribution du traitement (blocs) • 2 traitements, Blocs de 2: 0-4=AB;5-9=BA • Blocs de 4: 1=AABB; 2=ABAB; 3=ABBA; 4=BBAA; 5=BABA; 6=BAAB • 3 traitements, blocs de 3 ? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

20. Randomisation (4) Randomisation simple (3): randomisation équilibrée par blocs • Taille des blocs: dépend du nombre de traitements, de sujets, d’une stratification et de la taille des strates • Inconvénient: plus les blocs sont petits plus il est facile de prédire le traitement suivant • Choisir des blocs de grande taille lorsque pas de stratification • Faire varier la taille des blocs et ne pas indiquer le mode de randomisation dans le protocole Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

21. Randomisation (5) Randomisation stratifiée (1): distribution de facteurs importants similaire dans les groupes • Ne pas utiliser lorsque n>400-500, pas d’analyse intermédiaire, difficile à organiser, facteurs mal connus ou indisponibles • Étude préalable pour déterminer les facteurs importants • Limiter le nombre de facteurs Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

22. Randomisation (6) Randomisation stratifiée (2): randomisation par bloc dans chaque strate • Liste de randomisation séparée pour chaque strate • P.ex.: dysfonction érectile et traitement par viagra: facteurs = age: strates en fonction du nombre de classes d’âge • Taille des blocs relativement petite • Nombre de strates peut augmenter très vite: risque de surstratification (strates vides) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

23. Randomisation (7) Randomisation stratifiée (2): minimisation • Équilibrer les totaux marginaux pour chaque niveau de chaque facteur pronostique: on fait le total de patient dans chaque combinaison d’un des niveaux choisi des facteurs et le prochain patient est attribué à la strate la plus faible • Si les combinaisons sont égales, randomisation simple • En pratique, une carte par catégorie, mise à jour après chaque nouveau patient (informatisation) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

24. Randomisation (8) • Essais multicentriques: strate = centre • Préparer les listes de randomisation à l’avance • Codes sous enveloppe scellée • Randomisation centralisée par téléphone, fax, minitel voire internet Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

25. Analyse statistique (1) • Importance de la qualité des données • Planification dés la rédaction du protocole • Equilibre entre rigidité de la planification et flexibilité au moment de l’analyse • Prévoir des moyens suffisants (GCP) • Analyse descriptive • Analyse statistique des critères de jugement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

26. Analyse statistique (2): Analyse descriptive Populations • Nombre de patients recrutés • Nombre de patients inclus • Nombre de sorties d’essai prématurées • Population en intention de traiter • Nombre de déviations au protocole • Population per protocole • Population des ‘Completers’ Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

27. Analyse statistique (3): Analyse descriptive Patients éligibles non inclus dans l’essai • Proportion potentiellement importante entrainant un biais de sélection • Problème des petits centres dans les essais multicentriques • Intérêt des registres des patients éligibles mais difficile à mettre en place • Encourager les investigateurs à inclure tous les patients éligibles Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

28. Analyse statistique (4): Analyse descriptive Déviations au protocole: patients inclus à tord • Irrespect des critères d’inclusion et d’exclusion: Profil des patients de l’essai modifié si les critères sont importants (déviations graves) • Défaut d’organisation de l’essai si % élevé (>10%): minimiser ce nombre au cours de l’essai • Détecter les inclus à tord avant la connaissance de la réponse au traitement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

29. Analyse statistique (5): Analyse descriptive Déviations au protocole: patients inclus à tord • Planifier l’inclusion de ces patients dans l’analyse en insu du traitement • Ne pas inclure si objectif spécifique à un profil de patients • Inclure si même scénario en pratique courante • Inclure si biais de sélection potentiel dû à un choix subjectifs de ces patients • En pratique: ITT et PerPro Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

30. Analyse statistique (6): Analyse descriptive Déviations au protocole: Au cours de l’essai • Se donner les moyens de les repérer et d’en décrire les raisons • Comprendre en quoi elles peuvent affecter les résultats • Ne pas avoir l’espoir que l’analyse statistique ‘rattrape’ le problème • Indicateur de la qualité de l’essai ou de son intérêt • Non-compliance, suivi incomplet Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

31. Analyse statistique (7): Analyse descriptive Déviations au protocole: Non – compliance • Non coopération/compréhension par le patient • Survenue d’effets indésirables ou évolution de la maladie • Prévention par information complète et consentement à participer, encouragement du personnel et suivis rapprochés • Contrôle par les comptes des comprimés rapportés, les marqueurs dans les prélèvements sanguins ou urinaires • Suivi et motivation du patient jusqu’à la fin de l’essai Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

32. Analyse statistique (8): Analyse descriptive Déviations au protocole: Refus de poursuivre • Refus émanant du patient ou du médecin (jugement clinique) • Raisons non médicales souvent liées à une mauvaise réponse au traitement • Perdus de vue: données manquantes sur le critère de jugement dont on peut faire l’hypothèse qu’elles surviennent au hasard Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

33. Analyse statistique (9): Analyse descriptive Déviations au protocole: Analyse descriptive • Description par groupe de traitement (nb et raison) • Population en intention de traiter: prise en compte des patients inclus dans le groupe où ils ont été randomisés • Que faire des patients qui n’ont jamais pris le traitement • Population per protocole: patients sans déviations majeures au protocole Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

34. Analyse statistique (9): Analyse descriptive Exemple d’analyse sans les patients avec une déviation au protocole: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

35. Analyse statistique (10): Analyse descriptive Événements indésirables: • Événement non souhaité survenant au cours de l’essai • Événement indésirable grave: entraine le décés, menace le pronostic vital ou nécéssite l’hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation • Codage des EIs pdt l’essai à l’aide de dictionnaire spécialisés: MEDDRA, WHO-AE, … • Tabulations des fréquences d’Eis, comparaison des Eis les plus fréquents entre les groupes Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

36. Analyse statistique (10): Analyse descriptive Types de données recueillies: • Groupes de traitement • Critères de jugement: quantitatifs, qualitatifs ou délais • Facteurs pronostiques mesurés à l’inclusion (caractéristiques des patients à l’inclusion) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

37. Analyse statistique (11): Analyse descriptive Types de données recueillies: Caractéristiques des patients à l’inclusion • Vérification qu’il n’y a pas de différence majeure entre les groupes de traitement • En principe, but de la randomisation • Premier tableau de résultats dans une publication • Inclus l’histoire médicale des patients et les traitements pris antérieurement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

38. Analyse statistique (12): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement binaire • VIH: succés = absence d’événement classant SIDA pendant au moins 6 mois • Paludisme: succés = charge parasitaire inférieure de 75% à 28 jours • Tuberculose: succés = diminution de plus de 70% des lésions à la radio au bout de 3 mois Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

39. Analyse statistique (13): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement ordinal • Paludisme: réponse complète, partielle ou pas de réponse au traitement en fonction d’une charge parasitaire inférieure de 75%, 25-75 % et 0-25% à 28 jours • Lymphomes non hodgkiniens: Rémission totale, rémission partielle, pas de changement, augmentation Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

40. Analyse statistique (14): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement qualitatif Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

41. Analyse statistique (15): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement quantitatif • Information plus précise qu’une variable qualitative • Evaluation du changement dû au traitement lorsque une mesure est faite avant traitement: ex. TA • Différence absolue: TA avant – TA après • Ratio: TA après/TA avant • Différence relative (% changement): {(TA après – TA avant)/TA avant}x100 • Mesures répétées: TA avant, TA à t1, TA à t2, … Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

42. Analyse statistique (16): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement quantitatif • Vérification individuelle, distribution totale (min, max, médiane, étendue…) • Ex. Hypocalcémie et supplémentation en vitamine D • Utilisation de graphiques: Histogrammes, fréquences cumulées Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

43. 100 50 Probabilité De survie 0 Durée de suivi (mois) 10 Analyse statistique (17): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement en délai • Exemple: délai de survie sous traitement ou jusqu’à événement • Probabilité de survie à 6 mois, 1an, … • Médiane de survie • Courbe de survie (Kaplan-Meier) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

44. Analyse statistique (18): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement qualitatif • Variable binaire: comparaison de pourcentages avec un risque relatif, le test du chi2 • Variable ordinale: comparaison de tendances avec un risque relatif par rapport à une catégorie, un test du chi2 ou un test de tendance (chi2 d’Armitage) • Préciser quels pourcentages sont comparés • Préciser les intervalles de confiances des pourcentages et des risques relatifs Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

45. Analyse statistique (18): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement quantitatif • Comparaison de 2 moyennes: valeur absolue, différence (absolue ou relative) de moyennes et test de student • Comparaison de plusieurs moyennes: différence de moyennes en choisissant une catégorie de référence et test de student • Comparaison de 2 distributions: médianes et test des rang de wilcoxon • Préciser la moyenne et l’écart-type ou la médiane et quartiles • Préciser l’intervalle de confiance de la moyenne et de la différence de moyenne Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

46. Analyse statistique (19): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement en délai • Comparaison de deux courbes de survie: risque relatif et test du logrank • Comparaison de plusieurs courbes de survie: risque relatif en choisissant une catégorie de référence et test du logrank Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

47. Analyse statistique (20): Analyse des critères de jugement Analyse simple: interprétation • Seuil de signification / degré de signification • Jugement statistique / jugement clinique • Différence statistiquement significative: hasard, biais ou traitement ? • Intervalle de confiance du risque relatif: quantifie en quoi les traitements sont différents et donne une idée de la précision de l’estimation Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

48. Analyse statistique (21): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: Prise en compte de facteurs pronostiques • Analyse en sous-groupes: stratification mais difficulté d’interprétation surtout si beaucoup de facteurs • Ajustement par la prise en compte des facteurs pronostiques: pas d’effet de l’ajustement si pas de différence initiale • Méthodes: régression logistique, régression linéaire, modèle de Cox Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

49. Analyse statistique (22): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: plus de 2 groupes de traitement • Comparaison par rapport à un groupe de référence • Comparaison globale: test de tendance (v. qual.), analyse de variance (v. quant.) • Inconvénients: • si différence significative, quel est le meilleur traitement? Contrastes en anova • Manque de puissance pour mettre en évidence une différence Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg

50. Analyse statistique (23): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: plusieurs critères de jugement • Intérêt pour efficacité et tolérance par exemple • Correction du p pour tenir compte de la multiplicité des tests statistiques • Importance relative des critères: • Réduire le nombre de mesures • Prioriser les critères de jugement, choisir un principal • Combiner les critères en un score Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg