Pharmakokinetik

Resorption Verteilung Invasion Speicherung/ Bindung WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt ..."

VERTEILUNG P P FREISETZUNG P P frei RESORPTION geb M M P P M P M METABOLISIERUNG AUSSCHEIDUNG ELIMINATION geb frei geb frei Schematische Darstellung pharmakokinetischer Zusammenhänge Rezeptor Arzneiform Gewebe Plasma Leber Niere P = Pharmakon M = Metabolit geb = gebunden

BIOVERFÜGBARKEIT VERTEILUNGSVOLUMEN CLEARANCE Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik Kinetische Phase Kinetischer Parameter LLiberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption = Resorption des Arzneistoffs AAbsorption = Resorption des Arzneistoffs DDistribution = Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion = Ausscheidung aus dem Organismus

Umwelt Haut, Schleimhaut Interstitium Kapillarwand Blutplasma Phosphatrest Kapillarwand Lipidanteil Interstitium Zellwand Zellwasser Phospholipid- schicht (Lipiddoppelschicht) (lipid bilayer) Membranen der Organellen Organellen (Kern, Mitochondrien) Barrieren der Invasion

Zellmembran Zuckerreste interstitieller Raum Kanalprotein Cholesterin Protein Protein Lipiddoppelschicht Cytoskelett Cytoplasma

Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Voraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit (Lipophilie) interstitieller Raum Kanalprotein hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma

Bestimmung des Verteilungskoeffizienten (VK)

Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten* Decamethonium < 0,002 Tubocurarin 0,008 Strophanthin 0,01 Quartäres Promethazinium 0,01 Digitoxin-Glucuronid 0,08 Morphin 5 Acetylsalicylsäure 17 Phenobarbital 30 Clonidin 60 Atropin 63 Digitoxin 70 Penicillin V 110 Promethazin 180 Halothan 200 Propicillin 450 Estradiol 490 Thiopental 1200 Promazin > 30 000 Chlorpromazin > 100 000 TCDD, PCBs, Hexachlorbenzol > 1 000 000 *Häufig mit Puffer bei pH 7,4 bestimmt !

Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Voraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit (Lipophilie) • Grad der Ionisierung interstitieller Raum Kanalprotein hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma

in ionisierter Form passiert die Salicylsäure nicht die Magenwand Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand "nichtionische Diffusion = nonionic diffusion" Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 pKa = 3  bei pH 7 zu 99,99% ionisiert  bei pH 3 zu 50% ionisiert

Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand Fünftausendfache Anreicherung in der Magenwand Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 pKa = 3  bei pH 7 zu 99,99% ionisiert  bei pH 3 zu 50% ionisiert

Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetamin vom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese) Ansäuern mit Ammoniumchlorid, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat saurer Urin pH 4,9-5,3 alkalischer Urin pH 7,8-8,2 Bei den meisten Vergiftungen ist die Hämodialyse/Hämofiltration sicherer und effektiver !

Autoradiografische Untersuchung zur Verteilung des Alkaloids Myosmin 6 min nach i.v. Applikation von 14C-Myosmin Blutstandard Schnittebene 4

15 min 60 min 4 h

MM molekularer Permeation Radius (nm) Harnstoff 60 0,2 transzellulär Erythritol 122 0,3 transzellulär Mannit 182 0,4 parazellulär Laktose 342 0,5 parazellulär Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Voraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit (Lipophilie) • Grad der Ionisierung • Molekülgröße interstitieller Raum Kanalprotein Epithelzellen des Dünndarms haben z.B. Poren mit ca. 0,3 – 0,4 nm mittlerer Weite  transzelluläre Permeation durch "Kanalproteine" Größere hydrophile Substanzen können nur noch durch Lücken zwischen den Zellen passieren  parazelluläre Permeation hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma Porengrößen für parazelluläre Permeation: groß  Nierenglomeruli (bis 20 kD), Leber (> 70 kD... Albumin !) mittel  Placenta (Placentarschranke keine Barriere für die meisten Pharmaka) klein  Blut-Hirn-Schranke... 0,2 nm... Endothel besonders dicht, gilt auch für die Hoden-Blut-Schranke

Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke Prodrug: Aufnahme über Aminosäuretransporter

Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Vorraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit • Grad der Ionisierung • Molekülgröße hydrophile Teilchen interstitieller Raum • erleichterte Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion • z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Transportprotein (Carrier) Cytoplasma

Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Vorraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit • Grad der Ionisierung • Molekülgröße interstitieller Raum K+ Bindungs- stellen • erleichterte Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion • z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Natrium-Kalium- Pumpe • aktiver Transport • gegen einen Konzentrationsgradienten • energieabhängig: Verbrauch von ATP • verschiedene Transporter für organische Anionen und Kationen • ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) • 1976 entdeckt als Ursache der multi-drug-resistance (MDR) gegenüber Zytostatika • Vorkommen auch in gesunden Zellen, vor allem in Leber, Niere, Darm, Endothel der Hirnkapillaren (Blut-Hirn-Schranke) • Viele Subtypen mit unterschiedlicher Substratspezifität, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp; P170) MRP2 (multidrug resistance-associated protein) Na+ Bindungs- stellen Cytoplasma

Passage durch Membranen • passive Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • Vorraussetzung: Membrangängigkeit • Fettlöslichkeit • Grad der Ionisierung • Molekülgröße interstitieller Raum • erleichterte Diffusion • treibende Kraft: Konzentrationsgradient • vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion • z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Zellmembran • aktiver Transport • gegen einen Konzentrationsgradienten • energieabhängig: Verbrauch von ATP Cytoplasma • Phagocytose/Pinocytose • Aufnahme von großen Partikeln oder Flüssig- keitströpfchen durch Membraneinschluß

Applikationsort Applikationsart Arzneiformen 1. Applikation auf Haut und Schleimhäute auf die Haut epikutan Lösungen, Suspensionen, Emulsionen auf Schleimhäute Mund- und Zungenschleimhaut bukkal, lingual, Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwasser sublingual Magen- und Darmschleimhaut enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, Salben Nasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, Sprays Bronchial- und Alveolarepithel pulmonal, Aerosole, Inhalate per inhalationem Konjunktiva konjunktival Augentropfen, Augensalben, Augenwässer Schleimhäute der Genitalorgane intravaginal Vaginalkugeln, Salben, Styli und ableitende Harnwege intraurethral 2. Applikation in das Körperinnere, parenteral unter Umgehung der Resorption in das Herz intrakardial Injektionslösung in eine Arterie intraarteriell Injektionslösung in eine Vene intravenös Injektionslösung, Infusionslösung in den Lumbalsack intralumbal Injektionslösung in den Liquorraum intrathekal Injektionslösung unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses in die Haut intrakutan Injektionslösung unter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantate in den Muskel intramuskulär Injektionslösung in die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung

Parenterale Applikation intravenös  schnelle Verdünnung durch zuströmendes Blut intraarteriell  hohe evt. endothel- schädigende Konzentrationen gelangen in die Endstrombahnen intramuskulär/subkutan  schnelle Resorption aus wässrigen Lösungen  Verzögerung z.B. durch schlecht wasserlösliche Komplexe (Insulin-Protamin) oder ölige Lösung (z.B. Sexualhormone)

Resorption über die Atemwege Kapillare Alveole Ventilation CBlut CGas CGas = Löslichkeitskoeffizient CBlut Durchblutung Aufnahme in • Nasenschleimhaut • Bronchien/Bronchiolen • Alveolen Arteriole Kapillaren Nasenhöhle Nasopharynx Abhängig von physikal. Eigenschaften • Dämpfe, Gase und Partikel < 1 µm gelangen bis in die Alveolen • Atemtyp (flache/tiefe Atmung) • Atemfrequenz • Durchblutungsgeschwindigkeit • Löslichkeit im Blut Alveolen Larynx und Stimmbänder Venole Trachea • Partikel von 2-5 µm gelangen in den Bronchialraum • Partikel > 5 µm setzen sich im Nasenrachenraum ab Hauptbronchus Bronchiolen Pleura Mediastinum Diaphragma

Wirkstoffgehalt in Augentropfen und Vergleich zu anderen Zubereitungen von Pharmaka Wirkstoff Zubereitung und WirkstoffgehaltAugentropfen Tabletten Ampullen Atropin 5 - 10 mg in 1 ml 0,5 mg in 1 Tablette 0,5 - 2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Clonidin 1,25 - 5 mg in 1 ml 0,075 - 3 mg in 1 Tablette 0,1 mg/ml [0,125 - 0,5 mg] Pindolol 5 - 10 mg in 1 ml 2,5 - 15 mg in 1 Tablette 0,2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Timolol 1 - 5 mg in 1 ml 10 mg in 1 Tablette [0,1 - 0,5 mg] Pilocarpin 5- 40 mg in 1 ml [0,5 - 4 mg]  Menge in 1-2 Tropfen • Nase • gute Resorption, z.B. Nicotin, Kokain (Schnupfer) • Inhaltsstoffe von Nasentropfen können bei Säuglingen systemische Wirkungen auslösen • neue Applikationsformen für Peptidhormone und Insulin

Resorption über den Gastrointestinaltrakt Pharynx Speichel- drüsen Ösophagus 10 sec Ösophagus Leber Magen Magen 1 - 3 h Milz Gallenblase Pankreas Dickdarm Dickdarm 25 - 30 h Dünndarm Blinddarm Dünndarm 7 - 9 h Rektum Rektum 30 - 120 h Abhängig von • Substanzeigenschaften • Wasserlöslichkeit/Lipophilie (Verteilungskoeffizient) • Molekülgröße • Säure-/Basen-Charakter (pKa) • Galenik • Zerfall der Arzneiform • Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit • Galenische Hilfsstoffe • Anatomie, Physiologie • Oberfläche desMagen-Darm-Trakts • Durchblutung des Magen-Darm-Trakts • pH-Verhältnisse im Lumen des Magen-Darm-Trakts • Verweilzeit: Magenentleerung/Darmpassage • Präsystemischer Metabolismus / Drug Transporter • Zelltypen in der Schleimhaut • Beeinflussung durch andere Stoffe • andere Pharmaka • Nahrungsaufnahme • Mundhöhle und Speiseröhre • geringe Verweilzeit: kaum Resorption • Ausnahmen: z. B. Nitroglycerin, Nikotin (in basischer Applikationsform) • Magen • niedriger pH (1-3) • geringe Resorption basischer Gifte • gute Resorption schwacher organischer Säuren • abhängig vom Füllungszustand

Beeinflussung der Magenentleerung Verlangsamt durch Beschleunigt durch Fettreiche Kost Große Flüssigkeitsmengen Feste Nahrung Liegen auf der rechten Seite Sehr warme NahrungDuodenalulcus Übergewicht Liegen auf der linken Seite Migräne Herzinfarkt Wehen Trauma, Schmerzen Beispiele für Pharmaka: Muscarinrezeptor-Antagonisten Parasympathomimetika tricyclische Antidepressiva Metoclopramid Opiate Bromoprid Aluminiumhydroxid

75 75 50 50 25 25 0 0 15 15 10 10 5 5 0 0 Einfluss einer durch das Opioid Pethidin verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Paracetamol Kontrolle Magenentleerung (%) Paracetamol (mg/L Plasma) Nach Pethidin (150 mg i.m.) 50 150 0 100 Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min)

Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid: beschwerdefrei bei Migräneattacke bei Migräneattacke stark verzögerte Resorption ! Einfluss einer durch Migräne verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Acetylsalicylsäure (900 mg oral) 1,2 beschwerdefrei 1,0 0,8 Salicylsäure (mg/L Plasma) 0,6 0,4 0,2 0 0 30 60 Zeit nach Einnahme von Acetylsalicylsäure (min)

Resorption über den Gastrointestinaltrakt • Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) • Hauptort der Resorption; pH 5-8 • große Oberfläche und lange Verweilzeit • Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig • Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin • Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dünndarm Kerckring- sche Falten Mucosa Sub- mucosa Mikrovilli Becherzelle Villus (Darm- zotte) Kapillar- netzwerk Blut- gefäße

Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit des stark lipophilen Retinoids Etretinat (nicht mehr im Handel) bis zu 10-fach erhöhte Bioverfügbarkeit !

Resorption über den Gastrointestinaltrakt • Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) • Hauptort der Resorption; pH 5-8 • große Oberfläche und lange Verweilzeit • Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig • Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin • Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dünndarm Kerckring- sche Falten Mucosa Sub- mucosa • Dickdarm • wichtige Rolle der Mikroorganismen: • Resorption von Stoffen nach bakteriellem Umsatz z.B. Spaltung von Glucuroniden und Sulfatestern Mikrovilli • Rektum • unsichere Resorption wegen • geringer Fläche • Abhängigkeit vom Füllungszustand • Vorzeitige Entleerung • sinnvolle Alternative evt. bei • oraler Unverträglichkeit • um first-pass von Leber (teilweise) und Dünndarm (vollständig) zu umgehen Becherzelle Villus (Darm- zotte) Kapillar- netzwerk Blut- gefäße

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