Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative. Dott. Domenico Marco Bonifati

1. Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative. Dott. Domenico Marco Bonifati U.O. Neurologia, Ospedale Santa Chiara di Trento

2. MIASTENIA GRAVIS = Malattia autoimmune caratterizzata da deficit di forza e affaticabilità. L’astenia tende ad aumentare con l’esercizio e a migliorare con il riposo.

3. I muscoli colpiti possono essere: • oculari  ptosi, diplopia • arti  astenia a fare le scale, a pettinarsi, etc. • bulbari  difficoltà nella masticazione, nella deglutizione, rinolalia • respiratori  insufficienza respiratoria

4. MALATTIA AUTOIMMUNE = 5 CRITERI • Anticorpo è presente: 80-90% dei pz. ha anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina • Gli anticorpi interagiscono con il recettore e sono presenti a livello della placca • Il trasferimento passivo riproduce la malattia • L’immunizzazione con l’antigene produce un modello animale di malattia • Una riduzione del titolo anticorpale migliora la sintomatologia.

5. Anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina Perdita del recettore dell’acetilcolina Ridotta efficienza della trasmissione neuromuscolare Astenia e fatica

6. MECCANISMI DI DANNO NELLA MIASTENIA GRAVIS • Blocco da parte dei AchRAb del sito legante l’acetilcolina • Aumentato turnover del recettore • Danno complemento mediato della placca neuromuscolare • Citotossicità anticorpo-mediata (?)

7. Ca++ CIC

8. Difetto nella trasmissione sinaptica Aumento della trascrizioni dei geni del recettore dell’acetilcolina Completo recupero dell’integrità della placca neuromuscolare se l’attacco immune è sotto controllo

9. Il meccanismo immunopatogenetico prevalente in ogni paziente è in parte legato al repertorio autoanticorpale  differenze di gravità clinica nei diversi pazienti. • L'estrema complessità del recettore e dei suoi potenziali siti antigenici, la possibilità di anticorpi diversi sia per il tipo di catena leggera che per il tipo di sottoclasse rendono eterogeneo il pattern autoanticorpale di ogni paziente.

10. Cloni di linfociti T contro il AchR sono stati isolati dal sangue periferico e più efficacemente dal timo di pazienti miastenici • Ogni paziente risponde contro più epitopi e vi è ampia eterogeneità tra i cloni linfocitari di diversi pazienti (repertorio immunitario)

11. GENETICA: • Nei pazienti miastenici studi di genetica hanno dimostrato l'associazione della MG con particolari antigeni HLA. Gli antigeni implicati sarebbero diversi in differenti popolazioni (HLA B8, B7, DRw3 e DRw2 nei soggetti caucasici, DRw9, DRw13, DQw3, B12 e A10 nella popolazione Giapponese ). • Il grado di associazione con gli antigeni HLA è comunque variabile a seconda del sesso e dell'età d'esordio della malattia

12. Perché vi è una diversità di sintomi e di gravità ? • Gli anticorpi variano nella loro capacità di produrre sintomi miastenici. • Ogni paziente ha una popolazione eterogenea di anticorpi e di linfociti B. • La concentrazione degli anticorpi in diversi pazienti non correla con la gravità clinica.

13. RUOLO DEL TIMO • Circa il 75% dei pazienti presenta anomalie a livello timico (85% iperplasia, 15% timoma) • Il timo contiene cellule mioidi circondate da cellule presentanti l’antigene e linfociti T • Breccia nella tolleranza del sistema immunitario (virus, stress, altro?) in un soggetto predisposto (B8, DRw3) • Attacco autoimmune.

14. MIASTENIA SIERONEGATIVA • Circa il 10-20% dei pazienti non presenta anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina Possibili spiegazioni: • Gli anticorpi non sono individuati dal comune test diagnostico usato o Bassa affinità per l’antigene usato nel test. • Attività esclusivamente funzionale degli anticorpi. • Presenza esclusiva di IgM anti AchR • Anticorpi diretti contro altre proteine della placca neuromuscolare (Musk).

15. MuSK-positive MG • Marcata prevalenza del sesso femminile • Prevalente coinvolgimento dei muscoli bulbari e mimici con alta frequenza di crisi respiratorie. • Il timo di solito è normale per età o atrofico e dubbio beneficio dalla timectomia. • Meno responsiva alla terapia immunosoppressiva ma la plasmaferesi produce un notevole miglioramento.

16. Postulati di Koch per definire una malattia autoimmune applicati alla miastenia sieropositiva e sieronegativa. Modificata da Vincent et al. Lancet Neurology 2003

17. Ca++ ?

18. Dice il saggio: • Non c’è bisogno di viaggiare verso qualche mondo illusorio per trovare i principi della vita: basta prestare attenzione ai suoi dettagli e sperimentarli. Quando si comincia a dubitare, è più probabile trovare una risposta dove comincia la domanda.

19. Una maggior conoscenza dei meccanismi coinvolti nell’autoimmunità dovrebbe permettere idealmente una terapia specifica in grado di eliminare la risposta autoimmune senza interferire con il sistema immunitario in toto.