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UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE

UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE. SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN SCIENZA DELL’ ALIMENTAZIONE. INDIRIZZO DI NUTRIZIONE CLINICA. ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA – 3: FISIOLOGIA, QUANTITA’ NEGLI ALIMENTI, FARMACOLOGIA E LORO IMPIEGO NELLA PRATICA CLINICA. DOTT. GIOSAFATTE PALLOTTA.

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  1. UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN SCIENZA DELL’ ALIMENTAZIONE INDIRIZZO DI NUTRIZIONE CLINICA ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA – 3: FISIOLOGIA, QUANTITA’ NEGLI ALIMENTI, FARMACOLOGIA E LORO IMPIEGO NELLA PRATICA CLINICA DOTT. GIOSAFATTE PALLOTTA

  2. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  3. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  4. L’interesse verso gli acidi grassi polinsaturi contenuti nel pesce (omega – 3) e le loro implicazioni per quanto riguarda la cardiopatia coronarica prendeva le mosse dalle prime osservazioni sugli Eschimesi della Groenlandia effettuate dal gruppo di DYERBERG et al. • Bang HO, Dyerberg J, Hjorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: 69-73 • Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in North Western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2657-61 Secondo tali osservazioni l’elevato apporto nutrizionale di acidi n-3 polinsaturi che si ha in questa popolazione è associato ad un basso indice di mortalità per cardiopatia ischemica

  5. Indice di mortalità per 10.000 e percentuali di decessi per CI relativa ad individui nativi della Groenlandia e abitanti in Groenlandia (periodo 1979 – 1983) e relativi alla popolazione della Danimarca (1980): L’ESKIMO EXPERIENCE Gruppi di età 15 – 44 >65 45 – 64 % di decessi % di decessi % di decessi Mortalità Mortalità Mortalità Maschi 0.5 0.7 12.0 6.7 115.7 13.5 Groenlandia (0.1-1.5) (0.1-2.1) (7.0-19.3) (3.9-10.7) (83.8-155.9) (9.8-18.2) 1.0 6.5 38.7 32.8 247.3 35.8 Danimarca 0.52 0.11 0.31** 0.20** 0.47 0.38** Rapporto G/D Femmine 0.2 0.7 4.8 3.9 63.9 10.3 Groenlandia (0.0-0.7) (0.0-2.6) (1.9-9.8) (1.6-8.0) (44.3-89.3) (7.1-14.4) 0.2 2.3 9.8 14.1 158.9 33.1 Danimarca 0.88 0.30 0.49** 0.28** 0.40** 0.38** Rapporto G/D *=p<0.05; **=p<0.001

  6. MA…. ω – 3 ac. grassi Negli anni ’60 e ’70 l’interesse della ricerca si era accentrato sulla famiglia degli acidi grassi ω – 6, soprattutto in relazione all’influenza che una dieta ricca di essi, come ad esempio l’acido linoleico, dimostrava sui livelli plasmatici di colesterolo….. • Bang HO, Dyerberg J. The lipid metabolism in Greenlanders. Meddr Groenland, Man & Soc. 1981; 2: 3-18 • Dyerberg J, Bang HO, Stoflersen HO, Moncada S, Vane J. Eicosa-pentaneoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis. Lancet 1978; ii: 117-9

  7. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  8. 3,81 Å 3,01 Å Laurico (12:0) Miristico (14:0) Palmitico (16:0) Stearico (18:0) 123° 111° ω – 9 Oleico (18:1) Linoleico (18:2) ACIDI GRASSI NELLA DIETA SATURI INSATURI (“omega”) MONOINSATURI POLINSATURI ω - 6 ω - 3 Linolenico (18:3) Eicosapentaenoico (20:5) Docosaesaenoico (22:6)

  9. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  10. FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA FOSFOLIPASI AC. ARACHIDONICO ω - 3 ω - 3 ω - 3 ω - 3 AC. ARACHIDONICO (libero) ENDOPEROSSIDI CICLICI TROMBOSSANO SINTETASI PGD2 PGI2 PGE2 TXA2 PGF2a PIASTRINE CICLOOSSIGENASI PROSTACICLINA SINTETASI ENDOTELIO

  11. - 2H - 2H - 2H + C2 + C2 - 2H - 2H + C2 DIETA C 18:2 ω6 C 18:3 ω3 Acido linoleico Acido α-linolenico Δ – 6 – Desaturasi C 18:3 ω6 C 18:4 ω3 Acido γ-linolenico Acido steardonico C 20:3 ω6 C 20:4 ω3 C 20:4 ω6 C 18:4 ω3 Acido arachidonico Acido eicosapentaenoico (EPA) C 22:5 ω3 C 22:6 ω3 Acido docosaesaenoico (DHA)

  12.  ACIDO ARACHIDONICO PGI2 TXA2 PGI3 TXA3 ACIDO EICOSAPENTAENOICO Vasodilatatore, antiaggregante  Vasocostrittore, proaggregante Vasodilatatore, antiaggregante (simile a PGI2) Vasocostrittore, proaggregante (< efficace di TXA2)

  13. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  14. Acidi grassi negli alimenti (in 100 g) Carne Pesce Carne-Pesce Vitello Manzo Pollo Tacchino Merluzzo Sardina Sogliola Tonno ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 166 mg 420 mg 160 mg 730 mg 260 mg 2,97 g 11 mg 85 mg 12 mg 18 mg 440 mg 120 mg 660 mg 197 mg 80 mg 98 mg 4,19 g 4 mg 100 mg 47,5 mg 260 mg 35 mg 650 mg 33,3 mg 1,07 g 11 mg 660 mg 72,5 mg 180 mg 13 mg

  15. Acidi grassi negli alimenti (in 100 g) Latte Formaggi Latte-Formaggi Latte Parmigg. Emmental Mozzarella Bel Paese Provolone Ricotta Edam ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 960 mg 8,14 g 5,08 g 8,67 g 4,67 g 4,78 g 6,97 g 7,79 g 110 mg 920 mg 460 mg 670 mg 760 mg 620 mg 390 mg 390 mg 89 mg 650 mg 350 mg 270 mg 260 mg 570 mg 320 mg 250 mg

  16. Acidi grassi negli alimenti (in 100 g) Frutta Verdura Frutta-Verdura Mela Pera Ciliegia Banana Patata Carota Spinaci Fagioli 18,87 mg ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 125,6 mg 43 mg 49 mg 35 mg 29 mg 62 mg 52 mg 4 mg 1 mg 0,51 mg 5,1 mg 4,5 mg 108 mg 47 mg 34.5 mg 32,12 mg 104,5 mg 28 mg 53 mg

  17. Acidi grassi negli alimenti (in 100 g) Grassi Grassi Burro O. Sesamo O. Arachidi O. Oliva Margarina O. Cocco O. Soia O. Noci ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 21,1 g 10,0 g 10,8 g 8,6 g 9,5 g 6,7 g 8,1 g 12,2 g 1,8 g 1,5 g 2,7 g 500 mg 0,1 g 1,8 g 23,9 g 8,0 g 6,7 g 17,6 g 1,4 g 53,4 g 55,5 g

  18. 0,5 – 1 7 – 10 15 – 19 4 0,5 LATTANTI 4 0,7 1 – 3 9 – 16 13 – 23 BAMBINI 1 4 4 – 6 16 – 22 21 – 28 7 – 10 23 – 33 29 – 42 4 1 5 1 11 – 14 35 – 53 44 – 65 MASCHI 6 1,5 15 – 17 55 – 66 64 – 72 18 – 29 65 62 6 1,5 6 1,5 30 – 59 65 62 60+ 65 62 6 1,5 4 1 11 – 14 35 – 51 43 – 58 FEMMINE 5 1 15 – 17 52 – 55 56 – 67 18 – 29 56 53 4,5 1 4,5 1 30 – 59 56 53 60+ 56 53 4,5 1 GESTANTI 59 5 1 NUTRICI 70 5,5 1 LIVELLI DI ASSUNZIONE GIORNALIERA DI AC. GRASSI ETA’ (anni) PESO (Kg) PROTEINE (g) OMEGA – 6 (g) OMEGA – 3 (g)

  19. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  20. EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI DEI FISH OILS (OMEGA – 3) • Abbassano la pressione sanguigna nei soggetti normali e in quelli moderatamente ipertesi. • Riducono la viscosità del sangue. • Diminuiscono la perdita microvascolare di albumina che si ha nel diabete insulino dipendente. • Riducono i trigliceridi plasmatici. • Diminuiscono la risposta vascolare alla norepinefrina. • Riducono la fibrillazione ventricolare indotta da ischemia. • Diminuiscono, in vitro, la tossicità dei glicosidi cardiaci. • Riducono l’adesione delle piastrine. • Riducono le interazioni leucociti – endotelio. • Aumentano la capacità di risposta (compliance) vascolare. • Potenziano l’attività trombolitica del TPA. • Aumentano il tempo di sopravvivenza delle piastrine.

  21. ACIDI GRASSI POLINSATURI • STORIA • STRUTTURA CHIMICA • DOVE SI TROVANO • CONTENUTO NEGLI ALIMENTI • EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI • LETTERATURA

  22. EFFETTO DELLA MODULAZIONE ACIDO GRASSO RISPOSTA INTRACELLULARE • RIDOTTO • DHA > EPA • Aumento della [Ca2+]i mediato dal recettore • Generazione di inositolofosfati • Accumulo di AMP – ciclico • Attivazione della PCK • Espressione della PGDF • Espressione precoce dei geni • Crescita cellulare • RIDOTTA • DHA + EPA • RIDOTTO ? • DHA + EPA • RIDOTTA • DHA • RIDOTTA • DHA > EPA • RIDOTTA • DHA + EPA • NESSUN EFFETTO ? • DHA + EPA Modulazione dei segnali intracellulari da parte degli omega-3 Cave WT, FASEB J 1991; 5: 2160-2166

  23. Inizio Fine 6 settimane dieta ω – 3 settimane 0 2 4 6 16 26 20 settimane dopo fine Dopo dieta ω – 3 10 settimane dopo fine Prima dieta ω – 3 Effetto degli omega-3 sulla produzione di Interleuchina - 1β * * Endres S, et al N Engl J Med 1989; 320: 265-71

  24. Omega-3 in combinazione con farmaci ipolipemizzanti *** *** BLEEDING TIME ( BLT, sec. ) *** *** Hansen JB, et al 1992

  25. Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa FISH – OIL (78 pts) BASE LINE WEEK 10 CHANGE P VALUE SITTING Systolic 144.9 ± 12.7 140.3 ± 12.5 - 4.6 (-7.4, -1.8) 0.002 Diastolic 95.0 ± 6.3 92.0 ± 7.6 - 3.0 (-4.5, -1.5) 0.0002 Mean Arterial 113.0 ± 9.3 109.5 ± 10.5 - 3.5 (-5.7, -1.3) 0.002 STANDING Systolic 144.6 ± 13.4 140.2 ± 13.5 - 4.4 (-7.1, -1.7) 0.002 Diastolic 98.8 ± 8.2 95.0 ± 8.1 - 3.8 (-5.4, -2.2) 0.0001 Mean Arterial 115.6 ± 10.0 111.3 ± 10.0 - 4.3 (-6.4, -2.2) 0.0001 Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322: 795-801

  26. Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa CORN – OIL (78 pts) BASE LINE WEEK 10 CHANGE P VALUE SITTING Systolic 142.8 ± 12.9 144.0 ± 13.4 - 1.2 (-1.2, +3.6) 0.002 Diastolic 94.6 ± 7.2 94.4 ± 7.9 - 0.2 (-1.8, +1.4) 0.011 Mean Arterial 113.2 ± 10.8 113.2 ± 11.2 0.0 (-2.0, +2.0) 0.022 STANDING Systolic 143.6 ± 13.5 144.9 ± 13.6 + 1.3 (-1.1, +3.9) 0.002 Diastolic 97.8 ± 8.0 98.9 ± 8.0 + 1.1 (-0.6, +2.8) 0.0001 Mean Arterial 114.5 ± 10.1 116.5 ± 9.7 + 4.3 (-0.1, +4.1) 0.0001 Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322: 795-801

  27. Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa FISH – OIL vs CORN – OIL SITTING Systolic 0.002 Diastolic 0.011 Mean Arterial0.022 STANDING Systolic 0.002 Diastolic 0.0001 Mean Arterial 0.0001 Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322: 795-801

  28. Effetto degli omega-3 sul metabolismo lipidico Alcune ricerche, con controllo metabolico, durante le quali sono state somministrate a volontari sani ed a pazienti iperlipidemici elevate quantità di olio di pesce, hanno dimostrato che questi acidi grassi (FA) sono in grado di abbassare il colesterolo plasmatico ed i livelli dei trigliceridi Nei pazienti ipertrigliceridemici si sono anche verificati degli aumenti nei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) del 10-20% durante l’assunzione dietetica di FA omega-3. Nei pazienti ipertrigliceridemici si sono anche verificati degli aumenti nei livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) del 10-20% durante l’assunzione dietetica di FA omega-3. I livelli apolipoproteici plasmatici variano in relazione ai livelli di colesterolo lipoproteico relativi. Sebbene la diminuizione dei livelli di trigliceridi sembri derivare da una inibizione della sintesi epatica dei trigliceridi, non sono stati determinati i meccanismi che portano ad aumento in LDL e HDL Infine, gli oli di pesce o l’acido linoleico possono fungere da fonti alternative di FA omega – 3 a catena lunga, ma sono necessari ulteriori studi in questa direzione. Harris WS J Lipid Res 1989; 30: 785-807

  29. - ? ? ? ? ? ?  - - - - VLDL remnants Large VLDL Small VLDL LDL Apo B/E receptor LIVER Acetate FA Oxidation Esterification Linoleic Acid Arachidonic Acid PLASMA Other sites Some of the potential meccanisms by which n-3 FAs may alter lipoprotein metabolism: • increased secretion of small VLDL (precursor of LDL) • increased conversion of small or remnant VLDL particles to LDL • increased binding of small VLDL by apo B/E receptor • reduced receptor – mediated removal of LDL Harris WS J Lipid Res 1989; 30: 785-807

  30. OMEGA - 3 OMEGA - 3 OMEGA - 3 OMEGA - 3 Alexander Leaf and Peter C. Weber. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Eng J Med 1988; 318(9) ENDOTELIAL INJURY Monocyte Adhesion Platelet Aggregation GROWTH FACTORS CHEMOATTRACTANTS  LDL Cholesterol Thrombosis Fibrinolysis Macrophages Smooth muscle cells Intimal Foam Cells + Connective Tissue + Thrombi + Calcium + Necrosis ATHEROMA

  31. Effetti degli acidi grassi polinsaturi omega – 3 assunti con la dieta sui fosfolipidi eritrocitari di membrana, sulla deformabilità degli eritrociti e sulla viscosità ematica. Cartwright IJ et al Atherosclerosis 1985; 55: 267-281 Woodcock BE et al Br Med J 1984; 288: 592-594 Aggregazione piastrinica 2a settimana 4a settimana Basale Deformabilità eritrocitaria Viscosità ematica Basale 4a settimana Basale 7a settimana

  32. Riduzione delle restenosi dopo angioplastica Dehmer et al N Engl J Med 1988; 12: 319-325 46 19

  33. Esposizione cronica di cellule endoteliali, ottenute in coltura, all’acido eico-sapentaenoico; aumento di dismissione di “fattori di rilascio” (relaxing – factor) derivanti dall’endotelio. Boulanger C, et al Br J Pharmacol 1990; 99: 176-180

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