FABRIZIO OTTOLENGHI Clinica Psichiatrica CSM San Giovanni

1. Master universitario di 1° livello:Salute Mentale e Servizi ComunitariOrganizzazione, Gestione e Lavoro terapeutico nei Servizi di salute MentaleEFFICACIA E LIMITI,CONOSCENZA ED IDEOLOGIA NELL’USO DEGLI PSICOFARMACI FABRIZIO OTTOLENGHI Clinica Psichiatrica CSM San Giovanni

2. Modelli epistemologici in Psichiatria

3. Psicofarmaci e ideologie Esiste una vera e propria ideologia del farmaco; essa è molto semplice: bisogna "sedare", "rendere tranquille le persone agitate"; questo peraltro risponde a due esigenze della nostra struttura sociale: il controllo ed il mercato. Entrambi hanno interesse a ridurre il disagio psichico a malattia organica. Questa semplificazione ideologica del dolore psichico rende ragione dell'ampia diffusione degli psicofarmaci, spesso prescritti con poca attenzione, talvolta addirittura autoprescritti con medico connivente. P. Cogorno - http://www.geagea.com/36indi/36_10.htm

4. Psicofarmaci e relazione Pensiamo che l’uso dei farmaci psicotropi sia giustificato solo in una dimensione relazionale improntata al massimo rispetto, che accetti il rischio della libertà dell’Altro, anche la libertà di opporre un rifiuto. Rocco Canosa, Emilio Lupo Convegno Internazionale “Farmaci e salute mentale”, Roma 14 maggio 2004 Psicofarmaci: le ragioni del piu’ forte

5. Psicofarmaci e organizzazione dei Servizi La qualità dell’organizzazione dei servizi incide profondamente sull’utilizzo degli psicofarmaci. Il nostro impegno di sempre è di costruire luoghi che siano catalizzatori di legami sociali: dove è possibile connettere, scambiare, progettare, dove sia possibile il riconoscimento dell'Altro e, dunque, l'ascolto e l'incontro scevro da pregiudizi, in cui l’Altro sia visto come persona e non come malato, dentro la sua condizione umana e non dentro la sua malattia. In tale contesto l’imperativo categorico di natura etica è informare gli utenti, le loro famiglie sulla natura del farmaco, sugli effetti terapeutici, sugli effetti collaterali, su quelli tossici a breve e a lungo termine.

6. Fattori che influenzano i pattern prescrittivi degli psicofarmaci

7. Quelli che s’innamoran di pratica sanza scienzia son come ’l nocchier ch’entra in navilio sanza timone o bussola, che mai ha certezza dove si vada Leonardo da Vinci

8. CONOSCENZA ED USO CORRETTO DEGLI PSICOFARMACI

11. Classificazione psicofarmaci • ANSIOLITICI • ANTIDEPRESSIVI • ANTIPSICOTICI • REGOLATORI DELL’UMORE

12. ANSIOLITICI

13. BENZODIAZEPINE • Gli ansiolitici benzodiazepinici possono essere efficaci nell’alleviare gli stati d’ansia. Sebbene si tenda a prescrivere questi farmaci quasi a chiunque presenti sintomi legati a stress, infelicità o malattie fisiche minori, il loro uso è ingiustificato in molte situazioni. In particolare, non sono appropriati per il trattamento di depressione o psicosi croniche. In caso di lutto, l’adattamento psicologico può essere inibito dalle benzodiazepine.

15. Molecola Picco plasmatico (h) Emivita plasmatica (h) Durata d’azione Note Alprazolam (Frontal,Mialin, Valeans, Xanax) 1-2 10-15 Breve Alta lipofilia, veloce assorbimento Bromazepam (lexotan, Compendium, Lexil) 1-8 10-20 Media Clobazam (Frisium) 1-5 10-38 Lunga Rischio di accumulo Clordemetil diazepam (En) 1-4 18-56 Lunga Clorazepato (Transene) 1-1.5 (cpr) 0.45 (gtt) 80-100 Lunga Clordiazepossido (Librium, Relibran) 1 50-120 Lunga Rischio di accumulo Clotiazepam (Rizen, Tienor) 0.5-6 5-30 Lunga Rischio di accumulo Diazepam (Aliseum, Ansiolin, Diazemuls, Eridan, Noan, Tranquirit, Valium, Vatran) 1.5 4-6 Breve

16. Molecola Picco plasmatico (h) Emivita plasmatica (h) Durata d’azione Note Etizolam (Depas, Pasaden) 1.5-4 6 Breve Ketazolam (Anseren) 3 2 Lunga Rischio di accumulo Lorazepam (Control, Lorans, Tavor, Expidet, Lorazepam) 2-6 10-20 Breve glucuronico Coniugato con acido assorbibile anche im Oxazepam (Limbial, Serpax) 3 5-12 Breve Coniugato con acido glucuronico Pinazepam (Domar) 1 10-15 Lunga Prazepam (Prazene) 2.5-75 30-120 Lunga Rischio di accumulo Il rischio è inteso sempre per somministrazioni ripetute e prolungate o brevi ma ravvicinate nel tempo

17. I disturbi secondari da trattamento con BDZ sono in funzione del dosaggio utilizzato e della sensibilità individuale. Nei casi di iperdosaggio relativo i disturbi secondari si manifestano con una progressione più o meno rapida in funzione del dosaggio utilizzato dosaggio Atassia Amnesia anterograda Ipersonnia Sonnolenza diurna Riduzione della prestazione psicomotoria Ansiolisi Sedazione Ipnoinduzione tempo

18. ANTIDEPRESSIVI

19. ANTIDEPRESSIVIASPETTI GENERALI • Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore di grado moderato o grave, inclusa quella associata a malattie fisiche; sono efficaci anche nella distimia (depressione cronica di minore gravità). Non sono utili in genere nelle forme lievi di depressione acuta, ma si può tentare un ciclo di trattamento nei casi refrattari agli approcci psicologici.

20. Ipotesi aminergica della depressione: meccanismo d’azione degli antidepressivi (AD) • La depressione sarebbe causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici – seratonina e/o noradrenalina (e/o dopamina?) • Una deplezione chimica di neurotrasmettitori induce nell’animale una condizione assimilabile alla depressione • Gli AD incrementano in acuto le concentrazioni di monoamine e determinano in cronico una modificazione a livello dei recettori postsinaptici ed il ripristino della neurotrasmissione della seratonina e/o noradrenalina. Determinano in tal modo l’effetto terapeutico. Vampini, 2002

21. Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica nucleo

22. Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi • Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) e per il suo recettore tirosino-chinasico trkB. La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e TrkB a livello dell’ippocampo.

23. Ipotesi neurotrofica della depressione • E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e conseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre è stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area ippocampale. Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali in risposta allo stress.

24. Normale Stress Antidepressivi Glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF BDNF Glucocorticoidi Atrofia/morteneuronale Normale sopravvivenzae crescita Aumentata sopravvivenzae crescita • Altri danni neuronali: • Ipossia - Ischemia • Ipoglicemia • Neurotossine • Virus Fattori Genetici

25. 8 6 4 2 0 Effetti terapeutici4 - 6 settimane Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi Settimane di trattamento con antidepressivi

26. NUMERO DI EPISODI E RISCHIO DI RECIDIVA Rischio di ricaduta dopo 36 mesi 1° episodio 50% 2° episodio 70% 3° episodio 80% 4° episodio 90% Linee guida al trattamento antidepressivo P. Pancheri – R. Brugnoli; Vol. “La malattia depressiva”; 1999 IL MANTENIMENTO disturbi depressivi sono ricorrenti in molti casi il trattamento va proseguito per anni a dosi ridotte eventualmente in associazione con stabilizzatori

27. Fasi del trattamento Inizio Remissione sintomatologica Trattamento di stabilizzazione Sospensione graduale 2 mesi 4 mesi 1 mese 2 settimane

28. Effetti collaterali degli AD TRICICLICI Anticolinergica: stipsi, ritenzione urinaria, stati confusionali, ecc. ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini, disturbi della sfera sessuale, ecc. Adrenolitica: sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della performance cognitiva anche a basse dosi. Antiistaminica: alterazioni all’ECG, rischio di aritmie, ecc. Chinidinosimile: La possibilità di insorgenza di aritmie ventricolari in un miocardio ischemico, rende ad alto rischio l’ impiego degli AD triciclici nei pazienti con disturbi cardiaci. Questi farmaci sono inoltre a rischio nei pazienti anziani, ipotesi, prostatici, epilettici, ed in quelli con problemi di stitichezza, glaucoma e ritenzione urinaria.

29. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA E/O DELLA NORADRENALINA (SSRI e SNRI) SRI SSRI SRI SNRI • PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI • Legati all’attività dei recettori serotoninergici: • - disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, perdita di peso); • - cefalea; • - disfunzione sessuale (anorgasmia, riduzione della libido); • - ansia, tremore, nervosismo, agitazione • - dipendenza fisica discontinuation syndrome • Legati all’attività dei recettori noradrenergici: • - ipertensione (ad alte dosi) NRI

30. Esistono differenze nell’efficacia terapeutica tra i diversi antidepressivi? Non esistono al momento evidenze forti che permettano di stabilire la superiorità di un AD rispetto ad un altro. Depression Guideline Panel, 1993; Anderson, 2000

31. Principali farmaci antidepressivi Inibitori MAO: iproniazide, isocarbossazide, fenelzina RIMA: moclobemide, toloxatone Antidepressivi triciclici: imipramina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, nortriptilina SSRI: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina SNRI: venlafaxina, milnacipran, duloxetina NRI: reboxetina NASSA: mianserina, mirtazapina Farmaci serotoninergici: trazodone, nefazodone Farmaci dopaminergici: amisulpride, bupropione

32. Fattori da valutare per la scelta del farmaco antidepressivo • Efficacia antidepressiva • Profilo effetti collaterali • Tossicità da sovradosaggio • Interazioni farmacologiche • Caratteristiche cinetiche • Comorbidità organica e psichiatrica

33. Effetti collaterali degli AD triciclici • Anticolinergica: stipsi, ritenzione urinaria, stati confusionali, ecc. • Adrenolitica: ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini, disturbi della sfera sessuale, ecc. • Antistaminica: sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della performance cognitiva anche a basse dosi • Chinidinosimile: alterazioni dell’ECG, rischio di aritmie, ecc. Farmaci a rischio nei pazienti anziani con malattia organiche Vampini, 2002

34. Effetti collaterali degli SSRI 5-HT2: Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell’appetito 5-HT3: Nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia Altri: Sindrome da inappropriata secrezione di ADH, alterazioni dell’aggregazione piastrinica Differenze tra i diversi SSRI:Disturbi sessuali > paroxetina, sertralina (+)Nausea e vomito > fluvoxamina (+)Ansia, insonnia, anoressia > fluoxetina (+)Diarrea o feci poco solide > sertralina (+) Vampini, 2002

35. Effetti collaterali degli altri AD Venlafaxina: nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, modici rialzi pressori Reboxetina: attività NAergica – insonnia, irritabilità, disturbi anticolinergici, tachicardia, sudorazione Mirtazapina: attività antistaminica – sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento dell’appetito, incremento ponderale Amisulpride: disturbi da iperprolattinemia – galattorrea, ginecomastia, alterazioni sessuali, extrapiramidali

36. AD che peggioranola performance anche a basse dosi: Amitriptilina (25 mg) Mianserina (30 mg) Trazodone (50 mg) AD che non alteranoin modo rilevantela performance anche ad alte dosi: SSRI Reboxetina AD e alterazioni delle performance psicomotoria e cognitiva

37. Tossicità da sovradosaggio degli AD Indice tossicità letale Triciclici + + + + IMAO + + + Mianserina + + Trazodone + + Venlafaxina + + Mirtazapina + + SSRI + Dati dal 1987-1991 in Gran Bretagna, Henry et al., 1995

38. ANTIPSICOTICI

39. Farmaci antipsicoticiAspetti generali • Farmaci antipsicotici sono conosciuti anche come «neurolettici» e (in modo improprio) come «tranquillanti maggiori». Di solito tranquillizzano senza alterare la coscienza e senza causare eccitamento paradosso, ma non devono essere considerati alla stregua di tranquillanti. • Nel breve termine, essi sono impiegati per calmare i pazienti disturbati qualsiasi sia la psicopatologia che ha scatenato l’attacco e che può essere la schizofrenia, un danno cerebrale, la mania, un delirium su base tossica o una depressione agitata.

40. LA TRASFORMAZIONE DELLA REALTA’ (sintomi positivi) DELIRI ALLUCINAZIONE LA DISORGANIZZAZIONE ALTERAZIONI COGNITIVE – DESTRUTTURAZIONE IDEATIVA E COMPORTAMENTALE L’IMPOVERIMENTO APATIA – ABULIA - ALOGIA LA PERDITA DI INSIGHT DECADIMENTO DELLA CRITICA – MANCANZA DELLA COSCIENZA DI MALATTIA IL SIGNIFICATO DI « PSICOSI »

41. META-ANALISI DI 820 STUDI SUGLI ESITI DELLA SCHIZOFRENIA 60 50 40 Miglioramento percentuale al follow-up 30 20 10 <1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Coma insulinico E C T Hegarty et al., 1994 Farmacoterapia “Kraepelin” “Bleuler” DSM-III

42. Clorpromazina ( Largactil) Levomepromazina,( Nozinan) Promazina, (Talofen) Flufenazina (Moditen) Perfenazina,(Trilafon) Periciazina (Neuleptil) Tioridazina, (Melleril) Aloperidolo, (Serenase, Haldol) Bromperidolo,(Impromen) Clopentixolo, (Sordinol) Zuclopentixolo, (Clopixol) Pimozide, (Orap) Levosulpiride, (Levopraid) Tiapride, (Sereprile) Amisulpiride,(Solian) Clotiapina (Entumin) ANTIPSICOTICI TIPICINeurolettici

44. EFFETTI INDESIDERATIDEI FARMACI NEUROLETTICI • • sintomi parkinsoniani (che includono il tremore), più comuni in adulti e anziani, che possono insorgere gradualmente;• distonia(movimenti anomali del viso e del corpo) e discinesia, più comuni nei bambini e nei giovani adulti, possono comparire già dopo poche dosi;• acatisia(irrequietezza motoria) che di norma compare dopo una dose iniziale alta e che può somigliare all’esacerbazione della malattia che si sta trattando;• discinesia tardiva (movimenti ritmici involontari della lingua, della faccia e della mandibola) che di solito si sviluppa con terapie a lungo termine o con alte dosi, ma che può comparire con dosi basse a breve termine - una discinesia tardiva di breve durata può comparire dopo la sospensione del trattamento.

46. ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione • Tendenza diminita o assetne a produrre effetti EPS a dosaggi antipsicotici • Nessun aumento della prolattina o molto limitato • Riduzione significativa dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia

47. ANTIPSICOTICI ATIPICIDefinizione farmacologica • Bloccano i recettori dopaminergici ( D2)nel sistema meso-limbico>>che in quello nigro-striatale • Bloccano i recettori della serotonina (5-HT2)

48. ANTIPSICOTICI ATIPICI • L’utilizzo degli antipsicotici atipici ha ridiretto gli obiettivi del trattamento antipsicotico rispetto all’era dei neurolettici: alcuni bisogni non corrisposti possono infatti, almeno in parte, essere soddisfatti (come maggiori possibilità di riabilitazione, la prevenzione del deterioramento cognitivo, una migliore adesione al trattamento grazie a ridotti effetti collaterali) e alcuni sintomi bersaglio, come ad esempio i sintomi negativi, quali il ritiro sociale, l’anergia, o l’ostilità (compresa l’ideazione suicidaria che spesso rende infausto l’esito) possono essere trattati piùadeguatamente che in passato. A.C.Altamura, 2006

49. ANTIPSICOTICI ATIPICI • Aripiprazolo (Abilify) • Clozapina, (Leponex) • Olanzapina, (Zyprexa) • Quetiapina (Seroquel) • Risperidone, (Risperdal, Belivon)

50. Azioni Antipsicotici Atipici