SÍNDROMES RELACIONADAS AO PÂNCREAS ENDÓCRINO

1. SÍNDROMES RELACIONADAS AO PÂNCREAS ENDÓCRINO

2. SÍNDROMES RELACIONADAS AO PÂNCREAS ENDÓCRINO • SÍNDROME DE HIPOINSULINISMO (Diminuição da atividade insulínica) • SÍNDROME DE HIPERINSULINISMO (Aumento da atividade insulínica)

3. SÍNDROME DE HIPOINSULINISMO SÍNDROME DE HIPOINSULINISMO (diminuição da atividade insulínica) HIPERGLICEMIA DIABETES MELLITUS

4. Glicogênio HepáticoINSULINA Glicemia Fisiológica F T ( fígado )( tecidos ) Glicocorticóides Adrenalina Tiroxina Glucagon Somatotrofina HOMEOSTASE FISIOLÓGICA DA GLICEMIA

5. SÍNDROME DO HIPOINSULINISMODIABETES MELLITUS Diabetes Mellitus • É um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia em conseqüência de um defeito na secreção de insulina, na sua ação ou em ambos.

6. SÍNDROME DO HIPOINSULINISMODIABETES MELLITUS Diabetes Mellitus • Decorre da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina exercer adequadamente seus efeitos (diminuição da atividade insulínica).

7. SÍNDROME DO HIPOINSULINISMODIABETES MELLITUS Diabetes Mellitus • Caracteriza-se por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídeos, proteínas e hídrico-mineral. • Em longo prazo, se acompanha de disfunção e falência de vários órgãos, por lesão especialmente em nervos e vasos sangüíneos.

8. SÍNDROME DO HIPOINSULINISMODIABETES MELLITUS Diabetes Mellitus • Associado a lesões específicas da microcirculação, alterações neuropáticas e aterosclerose. • Quadro clínico variado • dependendo da abrangência e da gravidade das complicações clínicas.

9. DIABETES MELLITUS • FATORES ETIPATOGÊNICOS • HERANÇA • DEFEITO NA CÉLULA BETA • síntese de pró-insulina, conversão da pró-insulina, liberação e secreção da insulina • ALTERAÇÕES A NÍVEL DE TECIDOS – ALVOS • Defeito no receptor de membrana e pós-receptor • FATORES DESENCADEANTES • obesidade, gravidez, diuréticos, infecção e outros

10. DIABETES MELLITUS • Diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) Fatores genéticos & ambientais • É freqüente a presença de certos antígenos de histocompatibilidade (HLA) no braço curto do cromossomo 6. • Em vários grupos ocidentais a prevalência é para os antígenos DR3, DR4, e DQ. • População não diabética : Dr3 / Dr4 - em torno de 40 % • População de diabéticos: em torno de 95%.

11. DIABETES MELLITUS • Diabetes mellitus tipo 1 Fatores genéticos & ambientais • Gêmeos univitelinos: a presença de DMT1 < 50% (fatores ambientais devem colaborar para a manifestação da doença) • DMT1: indivíduos que apresentam falência na secreção de insulina por destruição autoimune das células beta e, apresentam positividade para os antígenos de histocompatibilidade DR3 e ou DR4.

12. DIABETES MELLITUS Classificação do Diabetes Mellitus • Tipo 1 destruição da célula beta, geralmente ocasionando deficiência absoluta de insulina, de natureza auto-imune ou idiopática • Tipo 2 resistência insulínica & deficiência de insulina • Outros tipos específicos • Diabetes gestacional

13. DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus tipo 1 • Destruição das células beta - AUTO-IMUNE Forma rápida: crianças e adolescentes Forma lenta : adultos ( LADA = Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults ) - IDIOPÁTICA • Pico de incidência dos 10-14 anos, diminuição até os 35 anos • Obesidade não exclui o diagnóstico • Associação com outras doenças auto-imunes

14. DIABETES MELLITUS • Diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) Fatores genéticos & ambientais 2 fatores principais: • Diminuição da sensibilidade periférica à insulina ou Resistência à insulina e; • Diminuição da secreção pancreática da insulina em resposta à glicose.

15. DIABETES MELLITUS • Outros tipos de Diabetes mellitus - Defeitos genéticos na função das células  - Defeitos genéticos na ação da insulina - Doença do pâncreas exócrino - Endocrinopatias - Induzido por drogas ou medicamentos - Infecções - Formas não comuns de diabetes auto- imune - Outra síndromes genéticas algumas vezes associadas ao diabetes

16. DIABETES MELLITUS • Diabetes Gestacional - É definido como intolerância aos carboidratos de graus variados que se inicia durante a gravidez, podendo ou não persistir após o parto - Inicia-se habitualmente entre a 24ª -28ª semana da gestação - Ocorre em aproximadamente 4% das gestações e está associado a um aumento da morbi-mortalidade materna-fetal

17. DIABETES MELLITUS • Quadro Clínico do Diabetes Mellitus • resultante da diminuição da resposta da célula beta aos secretagogos (glicose, PTNS) acarretando redução na secreção de insulina, e aparecimento da hiperglicemia. • O diabetes tipo 2 se caracteriza em geral, por um prolongado período assintomático.

18. DIABETES MELLITUS • Quadro Clínico do Diabetes Mellitus • Clinicamente manifesto • sede excessiva, poliúria, prurido, perda de peso, e uma ou mais complicações normalmente atribuídas à doença. • hiperglicemia de jejum

19. DIFERENCIAÇÃO ENTRE DM TIPO 1 E TIPO 2

20. DIFERENCIAÇÃO ENTRE DM TIPO 1 E TIPO 2

21. QUADRO CLÍNICO DO DIABETES MELLITUS SINAIS E SINTOMAS • POLIÚRIA • POLIDIPSIA • POLIFAGIA • PERDA DE PESO • ASTENIA • DISTÚRBIOS VISUAIS • turvação visual, diminuição da acuidade visual FISIOPATOLOGIA:DECORRRENTES DA HIPERGLICEMIA E DIURESE OSMÓTICA

22. QUADRO CLÍNICO DO DIABETES MELLITUS SINAIS E SINTOMAS • PRURIDO VULVAR • Vulvovaginites • BÁLANO-POSTITES • MANIFESTAÇÕES PARESTÉSICAS • cãibras, pruridos, “formigamento” de extremidades, sensação de “dormência • IMPOTÊNCIA SEXUAL • PTOSE PALPEBRAL • DÉFICIT MOTOR

23. QUADRO CLÍNICO DO DIABETES MELLITUS SINAIS E SINTOMAS • INFECÇÕES: • CUTÂNEAS: furúnculos, erisipela, dermatomicoses • URINÁRIAS: cistites, pielonefrite • GINECOLÓGICAS: tricomoníase, monilíase • PULMONARES: tuberculose, broncopneumonias

24. QUADRO CLÍNICO DO DIABETES MELLITUS • Freqüentemente o DM é descoberto através do resultado alterado de um exame de sangue ou de urina de rotina. • Pode estar presente de forma intermitente, como na intolerância à glicose na gestação, que pode reverter após o parto. • Complicações do diabetes como nefropatia, retinopatia, neuropatia ou doença cardiovascular, pode ser a primeira indicação de que a pessoa tem diabetes.

25. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO DM (Associação Americana de Diabetes)

26. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO DM • * Jejum é definido como a falta de ingestão calórica de, no mínimo, 8 horas. • ** Glicemia plasmática casual: aquela realizada a qualquer hora do dia, sem observar o intervalo da última refeição. • ***Glicemia casual  200mg%, com sintomas clássicos de DM que incluem poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicada. • O diagnóstico de DM deve ser sempre confirmado pela repetição do exame em outro dia, a menos que haja hiperglicemia inequívoca. ADA 2003

27. SÍNDROMES RELACIONADAS ÀS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM Compreendem 3 categorias: • MACROANGIOPATIA • MICROANGIOPATIA • NEUROPATIA

28. SÍNDROMES RELACIONADAS ÀS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM DIABETES E MORBIDADE • Primeira causa de cegueira adquirida • Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na América Latina • Importante determinantede amputações de MMII • Entre os principais fatores de risco cardiovascular

29. SÍNDROMES RELACIONADAS ÀS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM 1 -ANGIOPATIA DIABÉTICA • MACROANGIOPATIA • MICROANGIOPATIA • MACROANGIOPATIA • ANGINA PECTORIS • INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO • ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL • ARTERIOPATIAS OBLITERANTES DE EXTREMIDADES

30. SÍNDROMES RELACIONADAS AS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS • MICROANGIOPATIA • RETINOPATIA • NEFROPATIA • 2 -NEUROPATIA DIABÉTICA • IMPOTÊNCIA SEXUAL • BEXIGA NEUROGÊNICA • EJACULAÇÃO RETRÓGRADA • MAL PERFURANTE PLANTAR • ENTEROPATIA DIABÉTICA • MONONEUROPATIAS • NEUROPATIA PERIFÉRICA SIMÉTRICA

31. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS • OS DIABÉTICOS SÃO: • 5 vezes mais propensos a trombose coronariana • 2 vezes mais propensos a trombose dos vasos cerebrais • 2 vezes maispropensos ao infarto agudo do miocárdio • mulheres : homens ( 2 : 1 ) • 5 vezes mais propensos a gangrena • 17 vezes mais propensos a cegueira

32. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS • Microangiopatia • é uma enfermidade característica dos pequenos vasos, associada de forma específica ao DM e que se manifesta clinicamente como Nefropatia e Retinopatia. • Neuropatia diabética • pode se manifestar tanto por lesão em nervos periféricos como por disfunção autonômica. A disfunção autonômica pode afetar vários sistemas como o cardiovascular, o gastrintestinal e o geniturinário. • Macroangiopatia • consiste na enfermidade aterosclerótica dos grandes vasos, como coronárias, artérias cerebrais, carótidas e periféricas, principalmente de membros inferiores.

33. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS • Patogênese das complicações crônicas • multifatorial • envolve fatores genéticos e metabólicos, como a hiperglicemia e a insulinopenia. • Controle da hiperglicemia é fator preponderante no aparecimento das complicações crônicas. • Por outro lado, observam-se em diabéticos leves a presença de complicações graves, o que fala a favor do fator genético.

34. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS • Patogênese das complicações crônicas • HIPERGLICEMIA Principal responsável pelas complicações microvasculares do DM e diferentes mec fisiopatológicos tentam explicá-la; contudo, estudos recentes estabeleceram o estresse oxidativo como elo desses mecanismos, que resultam em disfunção endotelial.

35. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não enzimática das proteínas (GNE) A formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) ocorre quando as proteínas plasmáticas de meia-vida mais longa e da membrana celular estão expostas a concentrações elevadas de glicose por períodos prolongados, quando sofrem glicação não enzimática e formam AGEs

36. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não enzimática das proteínas (GNE) • A adição de glicose à proteína faz-se lentamente e, depende tanto do tempo de contato entre a glicose a proteína como também da concentração da glicose. • A GNE atinge praticamente todos os órgãos e tecidos e forma produtos finais de glicação avançada (AGEs) que se depositam na camada subendotelial e induzem disfunção endotelial.

37. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não enzimática das proteínas (GNE) • Os AGEs podem depositar-se na camada subendotelial, ligar-se a receptores de superfície celular para AGEs (RAGE), e ativar funções inflamatórias na célula endotelial, além de estimular as CMVLs a produzirem espécies reativas de oxigênio (EROx) com aumento concomitante do estresse oxidativo.

38. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não enzimática das proteínas (GNE) • AGEs podem inativar o NO com conseqüente redução da vasodilatação endotélio-dependente. • AGEs também podem aumentar a permeabilidade vascular e serem captação por macrófagos subendoteliais resultando em ativação da resposta local inflamatória, também contribuindo para o estresse oxidativo.

39. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não enzimática das proteínas (GNE) • Este processo induz o endotélio a gerar espécies reativas de oxigênio que ocasionam transtornos na regulação do fluxo coronário e na homeostasia celular.

40. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Atividade da via dos Polióis • consiste na conversão da glicose em seu derivado, o álcool sorbitol, com a presença da enzima Aldose redutase. O sorbitol entra livremente nas células e se metaboliza muito lentamente, acarretando um acúmulo de sorbitol intra-celular.

41. ↑eNO vasodilatação FIGURA 5: Em concentrações fisiológicas, a insulina, ao ligar-se ao seu receptor na membrana celular (RI), ativa as vias de sinalização pós-receptor, estimulando a expressão de substratos de proteína receptora (proteínas IRS) e de enzimas responsáveis por sua ação a nível celular. O substrato IR-1(proteína IRS1) endotelial ativa a fosfoinositol 3-cinase (PI-3K) que estimula a produção de eNO, que induz vasodilatação e modula ações anti-aterogênicas. Esses receptores, nas células vasculares, podem ativar duas vias dependentes da autofosforilação da tirosina. A ativação da tirosina quinase envolve a via PI-3K e libera NO que, além de produzir vasodilatação, exerce ação antiaterogênica. Contudo, caso haja defeito na autofosforilação da tirosina, observa-se fosforilação da serina e treonina, que ativam a 2ª via, a da proteína ativada rasmitogênio (Rãs Map quinase). A interação Rãs/Raf (Raf Map quinase) desloca proteínas ligadas à Raf e permite a fosforilação da serina e treonina quinases que, ao contrário da anterior, promove a aterogênese e, na musculatura, pode resultar em resistência insulínica.

42. Equilíbrio Vasomotor NO PGI2 EDHF ET I OXIDANTE TXA-II Equilíbrio Mitogênico Músculo liso vascular O PAPEL DO ENDOTÉLIO NA HOMEOSTASE VASCULAR ENDOTÉLIO Antitrombogênico Antiinflamatório Antiaterogênico Anticoagulante Fibrinolise Prótrombogênico Próinflamatório Próaterogênico Prócoagulante Trombolítico FIGURA 4: Papel do endotélio na manutenção da homeostase vascular. NO= óxido nítrico; PGI2 = prostaciclina; EDHF= fator hiperpolarizante derivado do endotélio; ET-1= endotelina-1; TXA II= tromboxano A2 (reproduzido de Verma et al,15 modificado pela autora). HOMEOSTASE VASCULAR

43. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Atividade da via dos Polióis • O sorbitol se acumula na bainha de Schwann do tecido nervoso, acarretando mudança na função dos nervos, com alteração na condução nervosa, mudança na sensibilidade e perda de fibras nervosas. AR (aldose redutase) • glicose   sorbitol   acúmulo na cel neuronal  alteração na condução nervosa  alts sensitivas

44. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Mioinositol, Fosfoinositídeos e Na,K-ATPase • No tecido nervoso, e provavelmente na retina e rim, a hiperglicemia inibe competitivamente a captação de inositol dependente de sódio (reduz a atividade da enzima Na,K-ATPase) levando à redução do mioinositol intra-celular e do fosfatidilinositol da membrana celular. • glicose   mioinusitol   acúmulo na cel neuronal  redução da condução nervosa  alts sensitivas

45. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Glicação não-enzimática das membranas basais • caracteriza a microangiopatia. • Consiste no espessamento da membrana basal dos capilares (MBC) , pelo acúmulo de carboidratos complexos e de dissacarídeos (galactose e glicose) unidos à hidroxilisina. • A glicose acelera a atividade das enzimas que participam na formação da MBC.

46. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Plaquetas e Função endotelial • No diabetes ocorre aumento da agregação plaquetária, aparecimento de microtrombos, diminuição da via média das plaquetas, diminuição da atividade fibrinolítica e aumento do Fator de von Willebrand.

47. DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E ESTRESSE OXIDATIVO NO DIABETES MELLITUS TIPO 2 O ESTRESSE OXIDATIVO E O DIABETES HIPERGLICEMIA ATIVAÇÃO DA VIA DO POLIOL ATIVAÇÃO DA PKC AUTO-OXIDAÇÃO DA GLICOSE GLICAÇÃO PROTEICA - AGEs ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS ↓ NADPH ESTRESSE OXIDATIVO ↓ GLUTATION ↓ CATALASE ↓ SOD OXIDAÇÃO DE LDL RELAÇÃO O2-/NO formação de peroxidonitrito AUMENTO NA EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DE ADERÊNCIA PARA LEUCÓCITOS E PLAQUETAS PERMEABILIDADE ENDOTELIAL ATIVAÇÃO DA COAGULAÇÃO PAI 1 FIGURA 6: Estresse oxidativo como elo dos mecanismos fisiopatológicos na disfunção endotelial do diabetes mellitus do tipo 2 VASODILATAÇÃO NO DEPENDENTE

48. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Alterações hemodinâmicas • A hiperglicemia provoca aumento do volume vascular e do fluxo sangüíneo nos leitos capilares de alguns tecido. • No rim há aumento da pressão transcapilar glomerular, que produz lesão celular direta, com aumento da matriz mesangial, proteinúria e glomerulosclerose.

49. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Alterações hemodinâmicas • A lesão renal progressiva acarreta mudanças na permeabilidade da barreira glomerular agravando a proteinúria. • A mesma seqüência de fatos ocorre na retina provocando a retinopatia.

50. COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES MELLITUS Mecanismos que levam às complicações crônicas do DM • Alterações no metabolismo dos lipídeos • Associado ao diabetes é freqüente haver diminuição do HDL colesterol que são aos partículas alta densidade e aumento das partículas de baixa e muito baixa densidade (LDL e VLDL) que estão associadas ao aparecimento da placa de aterosclerose.