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Prof. F. Bellocci Univeristà Cattolica del S. Cuore Roma Roma 26 Gennaio 2012

La stratificazione ottimale del rischio di morte improvvisa XXIII Congresso Nazionale ANCE 10-13 Ottobre 2013 Cervia. Prof. F. Bellocci Univeristà Cattolica del S. Cuore Roma Roma 26 Gennaio 2012. Linee guida 2007 e 2008 sull’uso di CRT e ICD.

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Prof. F. Bellocci Univeristà Cattolica del S. Cuore Roma Roma 26 Gennaio 2012

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Presentation Transcript

  1. La stratificazione ottimale del rischio di morte improvvisa XXIII Congresso Nazionale ANCE 10-13 Ottobre 2013 Cervia Prof. F. Bellocci Univeristà Cattolica del S. Cuore Roma Roma 26 Gennaio 2012

  2. Linee guida 2007 e 2008 sull’uso di CRT e ICD • ICD (Classe I A): disfunzione VS con FE< 35%, classe NYHA II o III nonostante OPT, aspettativa di vita di almeno 1 anno in buono stato funzionale • CRT (Classe I A): pazienti in classe NYHA III o IV nonostante OPT, FE< 35%, RS, QRS>120msec • CRT-D: opzione accettabile di classe I B se aspettativa di vita con buono stato funzionale di almeno 1 anno • In pazienti con indicazione ICD di classe I, CRT-D posta in classe I B se classe NYHA III o IV nonostante OPT, FE<35% e QRS>120msec Le linee-guida di ACC-AHA-HRS pongono sullo stesso piano CRT e CRT-D Europ Heart J Sett. 2007 JACC Giugno 2008

  3. Trial di ICD in prevenzione primaria e costruzione di linee-guida • Linee-guida basate su 3 soli trial: MADIT II, SCD-Heft e DEFINITE • In pazienti con FE<35% nonostante OPT, ICD riduce mortalità globale (MG) del 23-31%. Modesta riduzione del rischio assoluto:7,2% a 5 anni nello SCD-Heft e 9.2% a 3 anni nel MADIT II • Il 60-80 % dei pazienti non evidenzia l’uso dell’ICD ad un follow-up di 3-5 anni! • Occorrono 18 impianti per salvare 1 vita in pazienti con HF e CAD e 25 in pazienti con HF e CMPD!

  4. Stratificazione del rischio di MI in prevenzione primaria • Riconosciuto che le attuali tecniche non riescono a stratificare efficacemente (magari discreto VPN, ma scarso VPP): non identificabili i pazienti che beneficeranno di ICD cui limitare l’impianto, evitando alla maggioranza di pazienti una terapia costosa, complessa e non priva di effetti collaterali • Unanimamente riconosciuta la assoluta necessità di una stratificazione ottimale del rischio di MI • Elaborati molti modelli predittivi di MG in pazienti con HF (HFSS, Seattle HF Model, Munich Score…): la popolazione è estremamente eterogenea (MG varia da 3 a 80% anno!) • Ad ambedue gli estremi dello spettro potrebbe non esserci alcun beneficio! • Si è cercato di ovviare elaborando numerose analisi retrospettive e per sottogruppi, con tutte le limitazioni del caso

  5. Seattle Heart Failure Model Prediction of mode of death in HF • Eta’ sesso, peso, PA, NYHA, FE, valori laboratoristici, terapia e device • Più basso è lo score  maggiore il rischio di MI; più alto è lo score  maggiore il rischio di morte da HF • Possibile indicatore C/E all’impianto di ICD MAZZOURFORIAN, Circulation 24 Luglio 2007

  6. “Mortality risk score in primary prevention ICD recipients with non ischemic or IHD ”Europ Heart J 2010, 31, 712 • Non ischemic HD: AF, ridotta EF, IRC, età avanzata • Ischemic HD:IRC, fumo, diabete, ridotta EF, QRS largo, età avanzata • Marker di disfunzione di almeno due organi comporta MG del 38% a 1 anno

  7. MADIT II: analisi dei sottogruppi • Pz ad alto rischio che non beneficiano di ICD * NYHA >2 * >70 aa * IRC * QRS> 120 msec * FA Goldenberg-Moss JACC 2008, 51, 288

  8. Identificazione di pazienti a rischio di MG • Nel MADIT II fattori indipendenti d rischio di progressione di HF sono: azotemia pre-renale (azotemia/creatininemia >20) e episodi ricorrenti di HF • Non indicato ICD: mortalità globale a 2aa del 62%! J Cardiovasc Electrophysiol 2010,21,1217

  9. Long-term benefit ofprmarypreventionwith ICD. An extended 8-year follow-up of MADIT II • A 3-5 aa: riduzione di MG del 31% (guadagno medio di sopravvivenza di 2 mesi!) • A 8 aa: riduzione di MG del 48%, in p. a basso rischio e del 34% a medio rischio • Nessun beneficio nei p. ad alto rischio, con score > 3 (64% MG) GoldenbergCirculation 28 Sett 2010

  10. Efficacia temporale ICD post IMA • MADIT II: non prima di 18 mesi • SCD-DEFT: non prima di 1 anno • Come identificare i parametri alla base di un rimodellamento elettrico inverso? • Comunque miglior momento di impianto ICD post IMA variabile in ogni p. (anche prima di 1 anno) JACC 2012,60,1647 HearthRhythm 2013,10,8280

  11. FE come principale stratificatore di rischio di MI • FE come unico parametro di stratificazione è assolutamente insufficiente per vari motivi • Bassa specificità per SCD: VPP 12% • Nei ¾ di SCD extra-H si rileva FE>35%!! • Se FE<30% unico fattore di rischio (30% di tutti i pazienti arruolati), MG a 2 anni del 5% e quindi nessun vantaggio da ICD (Buxton, JACC, 2007, 50:1150) • FE variabile nel tempo: quale considerare? • FE fattore di rischio di MG solo se associata ad altri parametri noti o da definire • FE come complemento e non sostituzione di valutazione clinica (trattare il paziente e non la FE!) • Distinguere CMP come espressione di danno miocardico (misurato da FE) da HF clinico come conseguenza funzionale di danno miocardico (misurato da NYHA)

  12. Dinamicità del profilo di rischio • La natura statica dei disegni dei trial non considera la dinamicità patofisiologica di CAD e CMPD, ignorando possibili modificazioni temporali riguardanti presenza e stabilità dei fattori di rischio • Rimodellamento post MI, proprietà elettro-anatomiche di cicatrici, progressione di malattia, variazioni emodinamiche e di substrato EPS…. sono processi attivi il cui potere predittivo per eventi avversi può cambiare nel tempo. • Errato ritenere che singola misurazione di un fattore di rischio in un momento ben definito sia un predittore di rischio duraturo e stabile!

  13. Classici stratificatori di rischio aritmogeno • Indicatori di substrato aritmogeno, disfunzione autonomica… in aggiunta ai fattori meccanici (FE) • PDT, QT dispersion, HRV e HRT, TWA…. • SVP • Risultati controversi, comunque basso VPP • Approccio combinato? Quale combinazione? • TWA in classe IIA e HRT in classe IIB Circulation 2013, 128,172 HearthRhythm 2013,10,881

  14. ICD: profilassi primaria post-IMA (1) • Rimodellamento può durare anni!! (tempi e fattori?). Variabilità di predittori nel tempo • Post-IMA 2 periodi di rischio di SCD con diverse fisiopatologie 1) precoce, con rimodellamento sfavorevole progressivo: ICD inefficace 2) tardivo: ICD efficace! Ma benefici solo dopo almeno 2 anni post-IMA (lungo periodo di inefficacia di ICD, almeno con gli attuali criteri di impianto)

  15. ICD: profilassi primaria post-IMA (2) • VALIANT: picco di SCD nel primo mese post-IMA, ma ICD non protegge - Evoluzione del rimodellamento - AVM espressione di patologia avanzata - Bradi-aritmie e /o PEA - Eventuale shock deleterio - Autopsia di p. con SCD: elevata % di IMA ricorrente o rottura di cuore in fase precoce

  16. ICD: profilassi primaria post-IMA (3) • CARISMA: ILR post-IMA impiantato entro 15 gg, con follow-up a due anni - Nel 10% BAV II e III grado e nel 12% arresto o bradicardia sinusale: maggiori predittori di MG (indipendentemente da PM/ICD) specie nei primi tre mesi - Nel 3% TVS e ne 2.7% FV

  17. ICD: profilassi primaria post-IMA (4) • Dati supportati da EPHESUS: eplerenone in p.arruolati entro 30 gg post-IMA riduce MG del 37% e 58% rispettivamente se FE<40% e<30% • Nel periodo precoce post-IMA, trattamenti che impattano direttamente sul rimodellamento (anti-aldo, beta-B, CRT…) riducono SCD, a differenza di trattamenti esclusivamente antiaritimici (ICD)

  18. ICD: profilassi primaria post-IMA (5) • Dati sorprendenti che mettoni in discussione nozioni ritenute consolidate riguardo ai meccanismi di SCD e sottolineano i limiti di procedure antiaritmiche (ICD) ritenute aprioristicamente efficaci Pathogenisof SCD in a clinical trial ofPtswith AMI and LV dysfunction- Circ. 2010, 122, 597 ILR in survivorsofAMI-Circ. 2010, 1255

  19. “Predictors od SCD change with time after AMI: results from VALIANT trial” • Stratificazione del rischio insufficiente • SCD non singola entità, ma meccanismi eterogenei e complessi • Incidenza e predittori di rischio mutevoli nel periodo post-IMA • Nel tempo sempre minor valore predittivo per le caratteristiche cliniche basali (stratificare non prima di 3 mesi?) • Necessitano informazioni sempre aggiornate e comunque nessun singolo test sarà mai sufficiente a identificare i p. a rischio, così come non ci sarà una modalità di trattamento ottimale per tutti Europ Heart J 2010,31,211 Europace 2010,12,1057 Buxton Edit. Circulation Set. 2010

  20. Aritmie ventricolari Maligne e SCA a distanza di AMI • Dati di MADIT II e SCD-HeFT • Fibrosi progressiva (rimodellamento: p. con TVS più anziani con substrato perinfartuale (scar disomogenea) ben evidenziata da mappaggio e RMC • Non sappiamo perché in alcuni p. la fibrosi continua ad accumularsi, come predire i p. a rischio e come prevenire la fibrosi Non sappiamo perché, dopo anni, un substrato diventa elettricamente instabile Predisposizione genetica? “Why are (only) some infarcted heart arrhythogenic?” DAUBERT, JACC 2009,54,175

  21. Analisi critica dei trial alla base delle linee-guida (1) • Pazienti non stratificati per vari range di FE • Non considerati altri predittori di rischio e/o le principali co-morbilità (necessario un numero eccessivo di pazienti con marcato aumento di costi) • Scelta soluzione più semplice ed economica in grado di dimostrare efficacia di ICD, ma a scapito di accettabile specificità • Criteri troppo ampi di inclusione: inseriti pz a basso rischio di SCD e ad alto rischio di morte non improvvisa (entrambi NON beneficiano di ICD) • Quindi insoddisfacente stratificazione di rischio e mancanza di risposte definitive sui reali benefici nel singolo paziente e non nella media di una popolazione estremamente eterogenea (MG tra 3 e 80% anno) • Presupposto errato che benefici di ICD si applichino ugualmente a tutti i pazienti elegibili

  22. Analisi critica dei trial alla base delle linee-guida (2) • ICD sembra offrire semplice soluzione ad un problema complesso • Poiché ICD riduce solo SCD aritmica, occorre sempre valutare rischio aritmico basale rispetto a rischio non aritmico e comorbilità. • Essendo i dati correnti non sufficienti per generalizzare raccomandazioni di LG in tutti i tipi di p., è tuttora irrisolto il problema di una ottimale stratificazione del rischio. EUR HEARTH J 2013, 34,1964

  23. Identificazione di p. a basso rischio di MG e MI • Se specifici test (o combinazione di test) identificassero p. a basso rischio di MI (< 3% anno, PPN >95%) o di MG (<4% anno), non indicato ICD (ma eventualmente CRT!) perché: A) Se MG<4% anno, impossibile dimostrare riduzione significativa di MI (che incide al max per il 50% di MG) B) Se MI<3% anno, altrettanto impossibile dimostrare riduzione significativa di MI, anche considerando che una % pur modesta di casi di MI si verificherebbero comunque in presenza di CRT-D!

  24. Underlying Arrhythmias of Sudden Cardiac Arrest Torsades de Pointes13% Bradycardia17% VT62% Primary VF8% Bayés de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.

  25. Aritmie e SCD • Prevalenza modificata negli ultimi 20 aa con riduzione di FV (del 56% a Seattle dal 1980 al 2000 e del 40% in Svezia nonostante più rapido EMS) e aumento di PEA fino al 30% (sia in H che out of H) • Cause?Riduzione di CAD? (ma aumento di diabete e obesità’?) e aumento di età e co-morbilità legate a PEA? • Necessario indagare meccanismi e trattamento di PEA (prognosi ben peggiore che FV). • Spiegazione di riduzione del 33% di incidenza annuale di ammissione in H dopo SCA extra H, con sopravvivenza invariata “In H mortality in 13263 survivors of out of H SCA in Canada” Am Heart J 2010, 159,577

  26. Shouldn’t everyone have an ICD? • Nello SCD-HeFT i p. ad alto rischio di morte per HF (come definito dal Seattle HeartFailureModel) non beneficiano di ICD • Tra i p. sottorappresentati nei trial ci sono anziani e p. con IRC, 2 segmenti a più rapido incremento nella popolazione (il 20% degli impianto di ICD!) • La stratificazione del rischio in p. teoricamente da impiantare è una necessità ineludibile per una indicazione C/E • I costi, le complicanze e il potenziale impatto su Q of L deve forzare a identificare non solo chi non beneficia d ICD, ma chi ne beneficia di più! PASSMAN, Circulation 1 Dic2009 Circulation 2013, 128,172

  27. Inefficacia degli attuali stratificatori di rischio • L’inattendibilità degli stratificatori convenzionali del rischio aritmico riflette la nostra attuale limitata comprensione dei meccanismi di AVM e quindi di MI, che è un processo multifattoriale, evolutivo, tempo dipendente, coinvolgente un mutevole complesso di fattori inter-reagenti • Verosimilmente il rischio va valutato in maniera molto più ampia di quanto finora fatto, seguendo indirizzi alternativi, per identificare nella sua globalità il“paziente vulnerabile”

  28. Paziente vulnerabile • P. con placca vulnerabile (predisposizione a ischemia) • P. con sangue vulnerabile (predisposizione a trombosi) • P. con miocardio vulnerabile (predisposizione ad AVM) Proposto indice di vulnerabilità cumulativo: possibilità che un p. con certi fattori di rischio abbia un evento cardiologico fatale negli aa successivi. Naghavi. “From vulnerable plaque to vulnerable patient”. Circulation, Oct. 2003

  29. Vulnerabilità di placca • Identificazione p. in cui rottura di placca vulnerabile (causa di 70% di IMA fatale e/o MI), solitamente in coronarie non significativamente stenotiche, esita in evento clinico fatale con la responsabilità concomitante di sangue e miocardio vulnerabili. • Complessa la diagnosi di vulnerabilità di placca: approccio combinato per valutare le caratteristiche morfo-funzionali • Marker sierologici di vulnerabilità: riflettono disordini metabolici, immunologici, infiammatori, di coagulabilità…. (necessità di infiammazione perché la placca divenga vulnerabile!) • Proteina C reattiva!

  30. SCA e MI • Indubbiamente c’è una relazione tra SCA e AVM secondarie in un’alta % di pazienti • Nello studio ATLAS (p. con bassa FE deceduti per MI) l’autopsia evidenziava lesioni coronariche acute in oltre il 50% dei casi • Identificazione di potenziali trigger di AVM ischemiche e quindi di MI è campo di ricerca in rapida evoluzione

  31. SCD in p. con AMI e disfunzione V sin • Nel 55% reperto autoptico di AMI “Optimal trial in AMI with Losartan” Am J Med 2005,118,752

  32. SCD in p. con AMI e disfunzione V. sin. • Nel I mese post AMI nel 51% all’autopsia: nuovo AMI o rottura di cuore • Dopo il III mese, prevalenza di autopsia senza patologie acute cardio-coronariche (aritmiche!) • Spiegazione dei risultati negativi di ICD in DINAMITE e IRIS! • Indicata coro ed ev. PTCA subito dopo SCA!! • “Pathogenesis of SCD in clinical trial of pts with AMI and LV dysfunction, HF or both Circulation, 2010, 122, 590

  33. Etiology of SCD in the community:results of anatomical, metabolic and genetic evaluation • SCD senza causa apparente in comunità; riscontri: A) Nel 30% lesioni coronariche acute B) Nel 58% ipertrofia Vs e nel 55% fibrosi C) Nel 34% pregresso IMA D) Nel 6% alterazioni genetiche Am Heart J 2010,159,33 • Edit. Moss “Prevention of SCD: need for a plaque stabilizer”. Necessità di nuovi e migliori mezzi per identificare p. con placche vulnerabili e aumentare la stabilità di placca in casi identificati se vogliamo ridurre il rischio globale di SCD

  34. Marker di rottura di placca • Score aggregato di rischio comprendente 3 biomarker individualmente coinvolti in: • A) Infiammazione: PCR • B) Coagulazione: prodotti degradazione fibrina • C) Risposta cellulare stress-indotta: Heat shock protein 70 • Questi biomarker, indicativi di attivazione di infiammazione , coagulazione e vie cellulari stress indotte, identificano p. ad alto rischio di rottura di placca aterosclerotica coronarica e quindi di SCD e IMA? • JACC 20.13,62,329

  35. CRP e SCD • Ruolo importante dell’infiammazione nelle malattie cardiovascolari • Cascata infiammatoria importante nei processi aterosclerotici, alla base di max parte di SCD • Infiammazione rilevabile a livello sistemico misurando i marker infiammatori, specie CRP (attendibile ed accessibile) • CRP potente predittore di futuri eventi coronarici inclusa SCD sia nella popolazione generale che con CAD nota • CAMI-Guide

  36. OCCURRENCE OF VT/VF ACCORDING TO CRP % RR=3.54 Bellocci, Biasucci et al, Heart 2006

  37. STUDY DESIGN C-reactive protein Assessment after Myocardial Infarction to GUide Implantation of DEfibrillator trial Post MI , EF <30% (Madit II-like) CRP assessment ICD implant CRP reassessment (between 7&30 gg) Total Follow up : 2 years Bellocci F, Journal Cardiov Med 2007

  38. Variables used for risk stratification Biological Pro-BNP: ventricular stretch and pressure  heart failure PCR: inflammation  heart failure and coronary events. Cystatine-C: Kidney failure, cardiovascular death, HF Clinical LVEF Age NYHA class Diabetes Resting heart rate

  39. Conclusions(1) • CRP is not a predictor of sudden death, VF or fast VT in “Madit II like” patients • CRP/inflammation are not involved in life threatening arrhythmias in these patients • However, CRP is strongly related to occurrence of • Total mortality • HF mortality • HF hospitalization • CRP might represent a marker of risk for life threatening arrhythmias in CRT recipients

  40. PCR, Pro BNP and CYS-C alone predictall-cause and HF mortality Whenconsideredtoghether, the combinationofallmarkersabovemedianpredicts a high incidenceof 2 yearsmortality (above 50%) Amongclinicalparamters, onlyrestingheart rate adds a significantprognosticvaluetoall-causemortality and SCD Restingheart rate above 70 bpmtoghetherwith the combinationofallbiomarkersabovemedian show: Strikingly high 2 yearsmortality rate (above 70%) High incidenceofarrhythmicevents or SCD (above 40%) Biasucci, Bellocci EuropHeart J 2011, 9,323 Conclusions (2)

  41. Prognosticvalueof HR>70 in additiontoallbiomarkersabovemedian- ALL CAUSE MORTALITY -

  42. “Heart rate as a treatableriskfactor” • Studi epidemiologici: HR fattore predittivo di MG e mortalità CV. • HR fattore di rischio indipendente di SCD, anche considerando ad un’analisi multivariata altri fattori di rischio per CAD e la stessa FE! • Meno significativa la correlazione nelle donne • Significativa relazione fra riduzione di HR e riduzione di mortalità CV e SCD • Misurazione di HR semplice e non costosa: componente obbligata di stratificazione di rischio per MG e SCD (cut-off 70/min, come in Beautiful?) TARDIF, BMJ, 2009, 90-71

  43. Trial e mondo reale • Arruolamento di pazienti altamente selezionati nei trial • Analisi C/E rappresentano ipotetico scenario ideale e NON riflettono il mondo reale • Mancano dati specifici su anziani. Età media nei trial 60-65 anni. Nella pratica clinica >40% di ICD in pazienti >70anni (e 20% > 80anni) • Mancano dati specifici nelle donne: 16% nel MADIT II e 23% nello SCD-Heft. Nella pratica clinica circa 50% sono donne Ampliamento delle indicazioni in assenza di criteri ottimali di stratificazione e di dati su qualità di vita con dati insufficienti riguardanti donne e anziani!

  44. Efficacia di ICD nelle donne in prevenzione primaria • Meta-analisidi RCT e dati dei registry: minori interventi appropriati di ICD e aumento di sopravvivenza nonsignificativo • Maggiore incidenza di SCD inspiegata e prevalenza all’ecg di PEA/Asistolia • Varie cause: minore suscettibilità ad AVM, aumento di mortalità non aritmica • Aumento di complicanze rispetto agli uomini HeartRhytm 2010,7,876 AnnIntMed 2012, 156,195

  45. Terapia con ICD negli anziani • Non beneficio negli anziani, a meno di non selezionare p. senza gravi comorbidità (cambierebbe solo il modo di morire) • Già nelo studio SCD-HeFT non beneficio in p. >65aa! • Necessità di meglio comprendere rischi e benefici nella popolazione generale sottoposta a impianto! Swindle “ICD in olderpts” ArchIntMed 2010, 170,631 Havranek “Are ICD effectivetherapy in the elderly?” CirculationHeartFailure 2010,3,7

  46. ICD profilassi primaria negli anziani (1) • Età media nei trial: 61-67 anni • Nel mondo reale: nel 45%>70 aa, nel 20%>80 aa • Età media dei p. arruolati nei trial di CHF:61 aa. Nel mondo reale:77 aa • Non dimostrato aumento di sopravvivenza in p. anziani dopo ICD (varie meta-analisi)

  47. ICD profilassi primaria negli anziani (2) • In MADIT II e SCD-HeFT : curve di sopravvivenza iniziano a divergere dopo 18-24 mesi e diventano statisticamente significative dopo 4-5 anni. • Anche in prevenzione secondaria non dimostrata efficacia di ICD in anziani>75 aa. In particolare in p. >70 aa non riduzione di MG, in p.>72 aa non riduzione di mortalità aritmica. Ann. Int. Med 2010, 153, 593 ArchIntMed 2010, 170, 631 Euro Pace 2012, 14, 66

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