1 / 49

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?. Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM. Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA). TX.

javen
Télécharger la présentation

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI? Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

  2. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA) TX

  3. Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir? • Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır?

  4. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ • Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak • Erken rejeksiyon ataklarını önlemek • KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz kullanımlarını sağlamak • Rejeksiyon riskini arttırmadan idame tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak

  5. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR • Lenfosit baskılayıcı ajanlar • ALG • ATG • Monomurab-CD3 (OKT3) • Alemtuzumab (humanized) • IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler • Basiliximab (chimeric) • Daclizumab (humanized)

  6. İndüksiyon Kullanımı Artıyor.. Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4

  7. 1997-2006 www.unos.org

  8. TND, 2008

  9. İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

  10. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ?? • Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti • Akut rejeksiyon insidansı • Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı • Mortalite ve morbidite • İnfeksiyon insidansı • Uzun dönem izlemde malignite gelişimi • Maliyet

  11. Poliklonal Antikorlar • İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur • Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG) (1990’larda piyasadan çekilmiştir) • ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir • Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin (Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır • Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır

  12. OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsAXKS+AZA+CsA • 794 kadavra böbrek alıcısı • 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş • İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969) J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997

  13. Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır Ann Intern Med. 1998;128:817-826.

  14. Thymoglobulin X Atgam • Randomize ve çift kör • N:72 (48 – 24) • İndüksiyon tedavisi • Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün • Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün • İdame tedavisi: KS+AZA+CsA • İzlem süresi 12-23 ay Transplantation 67:1011-1018, 1999

  15. Thymoglobulin X Atgam • AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25) • Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63) • Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş Transplantation 67:1011-1018, 1999

  16. Thymoglobulin X Atgam10 Yıllık Sonuçları • Greft kaybı ±ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01) • AR %11 vs %42 (p=0.004) • Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05) • Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05) • Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05) • Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1 olarak bulunmuş • Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir Transplantation 86:947-952, 2008

  17. Poliklonal Antikor Kullanımı • Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında: • AR oranını düşürür • Greft sağ kalımını olumlu etkiler • Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir • CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715 Transplantation 2003;75:844-851

  18. Thymoglobulin Uygulamaları • Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur • “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir • Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir • Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır • Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve lenfoma riskini arttırmaktadır • 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde yetersiz kalabilir • Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı izlenmelidir • Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir Transplantation 86:947-952, 2008 Transplantation85: 1425–1430, 2008

  19. OKT3 • 1990’ larda kullanılmıştır • Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir • İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar • Sitokin fırtınası • Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum yetmezliği • Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor Transplantation 55:44-50, 1993 Transplantation 54:433-437, 1992 N Engl J Med 323:1723-1728,1990 Am J Transplant 4:222-230, 2003

  20. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları:Basiliximab ve Daklizumab • Anti-CD25 monoklonal antikorları • IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler • Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

  21. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab • Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür • Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır Transplantation 68:1288-1294,1999

  22. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab • Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda) • İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi • İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi) Am J Transplant 2:568-573,2002 Transplantation 72:1709-1710,2001

  23. 1993-2008 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

  24. Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma • AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş • İzlem süresi: 12 ay • rATG: • N:141 • 1.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg) • Basiliximab: • N:137 • 20 mg/gün 0. ve 4.günlerde • İdame tedavisi: KS+CsA+MMF N Engl J Med 2006;355:1967-77.

  25. N Engl J Med 2006;355:1967-77.

  26. İntraoperatif ATG kullanımı: • Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır • AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır N Engl J Med 2006;355:1967-77.

  27. N Engl J Med 2008;359:1736-1738.

  28. The Cochrane Library, 2010, Issue 3

  29. The Cochrane Library, 2010, Issue 3

  30. IL-2RA’ların Kullanımı: • KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde • Greft kaybını azaltırlar • AR’yi azaltırlar • CMV hastalığını azaltırlar • Mortaliteyi etkilemezler • Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir • İlk 6 ay içinde • Erken malignite sıklığını azaltırlar • Greft fonksiyonunu iyileştirirler • ATG yerine kullanıldıklarında • Greft kaybı farklı değildir • İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar • ATG ile karşılaştırıldıklarında • CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar • Ortalama serum kreatinini iyileştirirler • ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir The Cochrane Library, 2010, Issue 3

  31. En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212 • İdame tedavisi: KS+MMF+CsA • AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş Transplantation 2010;xx: 000–000

  32. Transplantation 2010;xx: 000–000

  33. İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yılda Dakliziumab=Basiliximab • Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır Transplantation 2010;xx: 000–000

  34. ALEMTUZUMAB • Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur • T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır • 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır • Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar • 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir • Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır • Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte kullanılmıştır. • İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi • Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken dönemde kabul edilebilir görünmektedir Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003 J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009 Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

  35. N: 155 N:123 İdame tedavi: MMF+TAK KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış.. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

  36. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

  37. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

  38. 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş • 3 çalışmada: ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla • 4. çalışmada 3 kolda: ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları • 5. çalışmada: STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış

  39. Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

  40. Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

  41. ALEMTUZUMAB • Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir • Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir • Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir • Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir • Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

  42. Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre: • IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009

  43. KDIGO KILAVUZU-2009 • Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır • İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir • İlk seçenek IL2-RA’larıdır • Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır

  44. İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? • HLA uyumu • PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı • Etnisite • Retransplantasyon durumu

  45. İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? • Düşük riskli hastalar: • ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1 • Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon • ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır • Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır • 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir • HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3 1Cochrane 2010 2J Am Soc Nephrol 20:1385-1392:2009 3Am J Transplant 7:1832-1842:2007

  46. Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda:KS+MMF+KNİ • Non-sensitize alıcı • HLA uyumu tek haplotip • veya daha fazla • Canlı verici • İlk transplantasyon • Sensitize alıcı • Retransplantasyon • Gecikmiş greft fonksiyonu riski • doku uyumuna • bakılmaksızın • Akraba dışı canlı verici • Düşük riskli kadavra • transplantasyonu İNDÜKSİYON TEDAVİSİ VERİLMEMELİ İL-2RA ile İNDÜKSİYON ATG ile İNDÜKSİYON • Yaşlı, malignite öyküsü • olan, pulmoner ya da • kardiak sorunlu hasta

  47. YENİ NE VAR? Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltırBelatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltırSotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltırEculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltırBortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır LFA-3 CD2 T HÜCRE ALEFACEPT APH SOTRASTAURIN IL-2 IL-2 PKC CD80/86 JAK-3 CTLA-4 BELATACEPT CP-690,550 Kompleman IL-6,HLA Ab ECULİZUMAB BORTEZOMİB Nature Reviews 6:160-167, 2010

More Related