1 / 85

ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR. İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARINDA YENİ TEDAVİ ÇALIŞMALARI. Doç.Dr.Güngör ÇAMSARI Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi. İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARI. 200

krikor
Télécharger la présentation

ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR

  2. İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARINDA YENİ TEDAVİ ÇALIŞMALARI Doç.Dr.Güngör ÇAMSARI Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

  3. İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARI 200 hastalık * Bilinen veya bilinmeyen pek çok etken * Parankim,havayolları, vasküler yapı * Değişik derecede inflamasyon,fibrozis

  4. İAHda tedavide yaşanan problemler • Heterojen bir grup, sınıflandırmak zor. • Düşük insidans ve prevelans • Tanı güçlükleri ve belirli tanı kriterleri taşımayan olguların varlığı

  5. DİFFÜZ İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARI ATS/ETS International Multidiciplinary consensus classification ( AJRCCM 2002;165:277) Nedeni bilinenler Ör. İlaçlara bağlı, Kollajen vasküler Hastalık,silikozis İdiopatik interstisyel pnömoniler Granülomatöz DPLD Ör. Sarkoidoz DPLD’nin diğer formları Ör. LAM, LCH İdiopatik interstisyel fibrozis (İPF) İdiopatik interstisyel fibrozis dışındaki IIP’ler Deskuamatif interstisyel pnömoni(DİP) RB-İnterstisyel akciğer hast.(RB-İLD) Akut interstisyel Pnömoni(AİP) Kriptojenik Organize pnömoni (KOP) Nonspesifik interstisyel pnömoni(NSİP) Lenfositikİnterstisyel pnömoni (LİP)

  6. İİP lerde kortikosteroidlere cevap UIP DIPRBILDAIPNSIP MORTALİTE %68 %27 % 0 % 62 % 11 STEROİD KÖTÜ İYİ İYİ KÖTÜ İYİ CEVABI Katzenstein ALA . Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1310

  7. İAH’da histopatolojik tiplerine göre tedavi yanıtı NSİP (sellüler) BOOP-COP Lenfositik interstisyel pnömoni (LİP) Deskuamatif interstisyel pnömoni(DİP) Eozinofilik pnömoni (akut ve kronik) Pulmoner kapillerit Granülamatöz interstisyel pnömoni Alveoler proteinoz Vaskülitler İyi yanıt Diffüz alveol hasarı (ARDS,AİP) Diffüz alveoler hemorajiler (SLE,MPA,Good pasture ) Granülamatöz interstisyel akciğer hastalıkları Bazen yararlı Usual interstisyel pnömoni (İPF,Bağ dokusu h., kr. HP) Fibrotik NSİP Lenfanjiyomiyomatozis kötü yanıt

  8. İAH tedavilerinin tarihçesi • 1948de kortikosteroidler kliniğe girdi. • 1957 Hamman-Rich sendromunda kortikosteroid tedavi etkileri yayınlandı (19 hastanın 3ü dışında1 yıl üstünde sürvi) • 1960-1970 lerde kortikosteroid etkileriyle ilgili büyük seriler • 1965 de patolojide DIP-UIP sınıflandırması (Liebow)

  9. İAH tedavilerinin tarihçesi • Yüksek-düşük doz KS tartışmaları • 1970-1980 li yıllarda IPF tedavisinde şimdiki yaklaşımın temelleri olan çalışmalar yayınlandı : Aktif inflamasyon Sellüler patern TEDAVİ YANITI Stack (1972) ,Turner Warwick (1980), Tukiainen (1983)

  10. İAH tedavilerinin tarihçesi • (1955-1973 ) IPF tanısı alan 220 hasta 143 hastaya kortikosteroid tedavi * % 14 objektif tedavi yanıtı * Tedavi komplikasyon oranı %26 (sıvı yüklenmesinden-ciddi enfeksiyonlara) Turner Warwick,M,et all. 1980 Thorax 35(8):593-599

  11. İAH tedavilerinin tarihçesi -İmmün modülatörler- • 1960 larda 6 merkaptopürin- azathioprin Romatolojik hastalıklar, sarkoidozis, Wegener gr. ve Good-pasture sendromu tedavisinde kullanıldı. • 1970 lerde azathioprin ve siklofosfamidlerle (pulmoner fibrozis tedavisinde) vaka serileri. (düşük olgu sayıları-ikincil seçenek)

  12. İPF de Kortikosteroidler: Flaherty (2001): İPF de (n:41) Prednisolonun etkilerini 3. ayda CRP skorları ile araştıran, açık etiketli,plasebo kontrollü çalışmada -%27 sinin yanıt verdiğini, - %27 sinin yanıtsız olduğunu , - %46 sında değişmediğini gösterdi Davies L. (2003) Cochrane analizi İPF de kortikosteroid etkisine ait delil bulunmadı; meta-analiz için uygun yüksek kalitede prospektif çalışmalara rastlanmadı.

  13. İPF de Kortikosteroidler: sürviye etkisi 1992-1994, n: 244, retrospektif çalışma sürvi yönünden steroid grubu< tedavi almayan grup Hubbard. Chest1998;113:396 1994-1996, n: 487, retrospektif çalışma sürvi yönünden steroid grubu = tedavi almayan grup Douglas. AJRCCM2000;161:1172

  14. Günümüzde İAH tedavisi KORTİKOSTEROİDLER Hala En yaygın kullanılan tedavi ajanıdır. • IPF tedavisinde, Steroidlerle tedavi edilen hastalarda Kesin sürvi yararı gösterilememiş ve yan etki fazladır.

  15. İPF de Kortikosteroidler - Tek başına ve yüksek dozda kullanılması önerilmemektedir. - YALNIZ İPF AKUT ATAKLARINDA Pulse veya yüksek doz steroidler * BTS-INTERSTITIAL LUNG DİSEASE GUİDELİNE (Thorax :2008;63;v1-v58) * ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:IPF:Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management AJRCCM 183:788 – 824 2011 (March 15.2011)

  16. Kortikosteroid+ İmmünsupressif • Kontrollü verilerin yokluğuna rağmen KONNEKTİF DOKU HASTALIĞINA SEKONDER İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HAST.dakullanılır. Skleroderma+ İAH: Alveolitte ve SFT de düzelme RA+ İAH : Tedaviyle objektif düzelme yanıtı:%44 SLE+İAH Mikst KDH+ İAH Sjögren+İAH

  17. Azathioprin • Pürin analoğudur.DNA sentezini inhibe eder . • Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskılar . • Prostoglandin sentezini inhibe eder. • İnflame dokuya nötrofil trafiğini inhibe eder. • ORGAN TRANSPLANTASYONU ve OTOİMMÜN HASTALIKLARDA kullanılır.

  18. Azatioprin – İPF dışı diğer İAH da-Sınırlı ve kontrolsüz çalışmalarda kullanım – • Sarkoidoziste radyoloji ve semptomlarda düzelme sağlar.(Müller-Quernheim 1999,Pachecho 1985) • Sistemik skleroz+ İAH da tedaviye Azatioprin ilavesi solunum fonksiyonlarını stabilize eder (Dheda 2004,Hof 1996) • İdiopatik NSİP ve,Konnektif doku h.+ NSİP de de etkilidir.(Flaherty ve Martinez 2006, Douglas 2001)

  19. Azathioprin • İAH da etkinliği: 2 kontrollü çalışma (İPF ve scleroderma) • Raghu (1991); prednisolon (n:14) İPF (n:27) prednisolon + AZA (n:13) - Azathioprin iyi tolere edildi. - SFT de düzelme yetersizdi. - Düşük değerli, ama anlamlı sürvi artışı (Diğer İİP formlarının sonuçlara etkisi ?)

  20. Azathioprine 1.0 Azathioprine + Prednison 0.8 0.6 Yaşama Olasılığı 0.4 0.2 Prednison 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Yıllar Raghu G et al. Am Rev Respir Dis. 1991;144:291.

  21. İPF TEDAVİSİ : ATS / ERS Int. Consensus StatementAJRCCM 2000 PREDNİZOLON 0,5 mg/kg/gün………….4 hafta 0,25 mg/kg/gün.……….8 hafta 0,125 mg/kg/gün……………….. + AZATİOPRİN veya SİKLOFOSFAMİD 2-3mg/kg/g (max.doz.150 mg) 2-3mg/kg/g (max.doz.150 mg) 25-50mg/gün başlanır 25-50mg/gün başlanır 1-2 haftada bir 25 mg artırılır 1-2 haftada bir 25 mg artırılır

  22. İPF Tedavisi:ATS / ERS Int. Consensus StatementAJRCCM 2000 Hastanın yaşı, Semptomları, İlaç yan etkileri Tanı Yanıt varsa dozu azalt Düşük dozda yaşam boyu Prednizolon+Azatioprin/ siklofosfamid Yanıt yoksa ilacı kes Üçer aylık kontroller P-A, SFT, Difüzyon, AKG Semptomatik ted/ Transplantasyon

  23. Siklofosfamid • Sitotoksik, nitrojen mustard tipi alkilleyici, • Lenfositleri azaltır ve fonksiyonlarını bozar • Şiddetli vaskülit ve diffüz alveoler hemorajilerde birinci basamak ajan.

  24. Siklofosfamid- İAH da • Sarkoidoziste refrakter kardiyak hastalıkta, nörosarkoidoziste (olgu raporları ile) yararlıdır (Doty JD,Chest 2003;124:2023-6, Demeter SL.Chest 1988,94:202) • PM/DM +İAH tedavisinde progresyonu durdurup, potansiyel tedaviyi sağlayabilir . (Schnabel A.Semin Arthritis Rheum 2003; 32:273-84) • SLE+İAH da :SFT de anlamlı düzelme (olgu raporları)(EiserAR . Arthritis& Rheumatism1994:37:429) • Skleroderma+ İAH: SFT de ve semptom skorlarında minimal düzelme (FVC de % 2,53 ↑) (Tashkin DP. NEJM 2006; 354:2655)

  25. Siklofosfamid • Skleroderma + İAH158 Hasta ,1yıl süreli plasebo kontrollü,oral siklofosfamidle Tedavi çalışması : % 68 den fazlasında bir yan etki görüldü . Hastaların (%47)si tedaviyi kesti. (Tashkin DP. AJRCCM 2007; 176:1026 ) • YAN ETKİLERİ : Hemorajik sistit, sekonder malignite, enfeksiyon hematolojik toksisite, sterilite, pulmoner toksisite

  26. İPFde siklofosfamid etkisi • 1989 (n:43) randomize, kontrollü çalışma, Prednisolon İPF (n:43) Prednisolon + siklofosfamid - Siklofosfamid grubunda sürvi yararı (anlamlı olmayan ) • Çalışma vakalarının ATS / ERS İPF tanı kriterlerini taşımaması karışıklığa yol açtı. Johnson MA, Thorax 1989;44:280-8

  27. İPF tedavisinde ,sürviye katkısı: ( 2 retrospektif kontrollü çalışmada araştırılmış) 1-Steroid + Siklofosfamid / steroid tedaviyle (n:82) karşılaştırılmış (siklofosfamid grubunda sürvi daha iyi (özellikle FVC > %70 fazla olanlarda) Pereira CAC.Respir Med2006;100 :340-7 2-Steroid + Siklofosfamid/ Tedavisiz grup : (n:164) Her iki gruptasürvi farkı yok Collard HR.Chest 2004; 125: 2169 Harold, Chest 2004; 125: 2169 - 2174.

  28. Siklofosfamid:IPFde etkisi * FVC de düzelme :yalnızca bir araştırmada bildirilmiş. ( Baughmann RP. Chest 1992 ;102(4):1090-4) * Kortikosteroid tedaviye cevapsız olgular, siklofosfamide de cevap vermemektedir (Zisman DA. Chest 2000; 117(6):1619-26)

  29. İAH PATOGENEZİ STİMULUS KRONİK İNFLAMASYON Kortikosteroid Antienflamatuar Sitostatik HASAR FİBROZİS

  30. Tekrarlayan zedelenme inflamasyon ve bozulmuş onarım döngüsü: sürekli kronik inflamasyon ekstrasellüler matrix birikimine neden olur kaçınılmaz gelişim: SON EVRE FİBROZİS İPF Patogenezi:Çoklu vuruş hipotezi:

  31. Partiküller Kimyasal maddeler Otoimmün nedenler Virüsler Koagülasyon kaskadı Oksidan- Antioksidan kaskadı Fibrosit & İnflamatuar hücreler Th1/Th2 İmmün kaskadı HASAR AKTİVASYON DENGESİZLİK ENDOTELYUM EMT, Transdiferansiyasyon, proliferasyon EPİTELYUM Ekstrasellüler matrik üretimi, apoptozis FİBROBLASTLAR FİBROZİS PROFİBROTİK MEDİATÖRLER CTGF.TGFβ.PDGF Thrombin.FXa ANTİFİBROTİK MEDİATÖRLER PGE 2 .IFNγ AŞIRI EKSTRASELLÜLER MATRİKS BİRİKİMİ

  32. lökotrien reseptör antagonistleri pirfenidone Endotelin reseptör antagonistleri IFN-γ Anti-TNF α HASAR İNFLAMASYON apoptozis ROI Kollegenaz Kemoatrektan (LTB4, fibronektin) TNF- α IL-1 IL-8 Büyüme faktörleri (PDGF, İGF-1,TGF-ß) İntra alveoler fibrozis Epitel ve bazal lamina bütünlüğü sağlanamaz FİBROZİS Re-epitelizasyon Neovaskülarizasyon BOZUK ONARIM

  33. Anti-inflamatuar tedavi Kortikosteroidler Sitotoksik ve immunsupressan ilaçlar Antifibrotik tedavi Kolşisin D-penisilamin İnterferon-у-1b Pirfenidon Antioksidan tedavi N-asetil sistein (NAC) Antikoagülan ve fibrinolitik tedavi İnhale heparin İnhale plazminojen aktivatörü Warfarin Antifibrojenik tedavi Bosentan(endotelin reseptör antagonistii) Etanercept (TNF-α antagonisti) İmatinib (tirozin kinaz inhibitör) Rapamycin (Sirolimus) (makrolid) Antiangiogenik tedavi Bosentan (endotelin reseptör antagonisti) Vasküler b-FGF) inhibitörleri endotelial growth faktör (VEGF) inhibitörleri Basic-fibroblast growth faktör TEDAVİ AJANLARI

  34. Anti-İnflamatuar Tedavi • Kortikosteroidler • Sitotoksik ve immunsupressan ilaçlar • Azatioprin (AZA) • Siklofosfamid (CYC) • Metotreksat (MTX) • Siklosporin • Mikofenolat mofetil • Kombinasyon tedavisi • Kortikosteroid + azatioprin • Kortikosteroid + siklofosfamid Costabel U . Prog Respir Res. Basel Karger,2007;36:117-126

  35. Antiinflamatuar tedavi: Siklosporin • İAH da Kontrolsüz çalışmalarda, steroid dozunu azalttığı, semptomlar ve SFT de düzelme bildirilmiş (Moolman JA. Thorax 1991;46:592-5) • İlerlemiş İPF li olgularda sürvi yararı gösterilememiş (Alton EW.Respir Med1989;83:277-9) • İnfeksiyon,ciddi hipertansiyon,renal yetersizlik sıktır. • Konnektif doku hastalığına bağlı İAH da(RA,PM/DM) yararlı olabilir (Puttick 1995,Scott and Bacon 1980)

  36. Methotreksat • DNA sentezi ve rejenerasyonunu bozar. • Kendisi de pulmoner toksisite (%7) oluşturduğundan IPF de kullanılmaz. • Progressif sarkoidozisli hastalarda etkin bir steroid azaltıcı ajandır (Baughmann RP.Sarcoidosis vasc Diffuse lung 2000:17:60) • RA,PM/DM e bağlı İAH da da etkinliği var (Douglas WW.AJRCCM 2001;164:1182 Scott DG Thorax 1980:35:725)

  37. Mycofenilat mofetil * T ve B hücre proliferasyonunu inhibe eder * Aktive T lenfositlerin apopitozisine yolaçar. * Lökositlerin inflamasyon yerine göçünü önler, - KONNEKTİF DOKU HASTALIĞI+ İAH da etkili

  38. Mycofenilat mofetil • Sjögren,Scleroderma,PM/DM li +İAH hastalarda (retrospektif) 28 hastada yapılan çalışmada: -1/3olguda FVC,DLCO,TAK düzelmiş ve steroid dozu azaltılmış (Swigris JJ.Chest 2006;130:30-36) • Skleroderma + iAH da erken dönemde semptom ve buzlu cam opasitelerinde azalma ve SFT de düzelme gözlenmiş (5 hastanın 4ünde) (Liosis SN.Rheumatology 2006: 45:1005-1008)

  39. Hidroksiklorokin • Antimalaryal, immünsupressif etki ? • Romatolojik hastalıkların (RA ve SLE gibi) tedavisinde kullanılmış. (Munster T.Arthritis 2002:46:6) • Pediatrik İAH larında (steroid azaltıcı) olarak kullanılmış (Barbato A.Pediatr RR 2000;1:172) • Sarkoidozisda steroid azaltıcı etkinliği bildirilmiş ( Baughmann RP.Clin Chest Med 1997;18:853)

  40. İPF: GEÇMİŞTEN GÜNÜMÜZE TEDAVİ ÇALIŞMALARI Antiinflamatuar Antifibrotik İmmünmodülatuar İmmünsupressif Antioksidan Antiproliferatif 1950 1970 1990 2010 Kortikosteroid Kolşisin Azatioprin D-Penisilamin SiklofosfamidIFN-γ 1b Etanercept Pirfenidone NAC İmatinib Glutation Bosentan

  41. Antioksidanlar-N-asetilsistein • IPF’li hastaların alveol epitel yüzeyinde majör antioksidan olan glutation azdır; • aşırı oksidatif stres,fibrozis nedeni olabilir? • NAC: glutation ön maddesi, antioksidan, ROS antagonisti.

  42. NAC NAC (oral yolla) 12 hafta süreyle verildiğinde 18 İPF li hastada yapılan kontrolsüz çalışmada VC, DLCO, kapiller PaO2 de düzelme gözlendi. Behr J 1997 AJRCCM 156:897 NAC (aerosol) 12 ay süreyle, IPF li 30 hastada plasebo kontrollü çalışmada, HRCT de buzlu cam opasitelerinde anlamlı düzelme ve KL-6 düzeylerinde azalma gösterildi. Tomioka H 2005 Respirology 10:449

  43. IFIGENIA: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual Prospektif, çift kör, Randomize-kontrollü,1 yıl süreliYüksek doz NAC(1800 mg) IPF de etkileri:Pred+AZA+Placebo (n:92) Pred+ AZA+ NAC (n:90) Demedts M. (2005) NEJM 353(21)

  44. Antioksidanlar-N-asetilsistein (IFIGENIA) • NAC grubunda VC ve DLCO daha iyi,yan etki sıklığı daha az idi. • Sürvi üzerine etkisi yok. - NAC’ ın tek başına etkisi ? - Tedavi ile ilişkili toksisitenin supresyonu?

  45. Antioksidanlar-N-asetilsistein PANTHER –İPF (2009) 60 hafta süreli,çift kör,randomize,plasebo kontrollü çalışma NAC İPF Prednison+Azatioprin.+NAC (n:390) Plasebo - Sonuçlar bekleniyordu…

  46. PANTHER-İPF Pred+Azat.+NAC PLASEBO Ölüm % 11 %1 Hospitalizasyon % 29 %8 Ciddi yan etki % 31 %9 NHLBI Tarafından çalışmanın üçlü kolu durduruldu

  47. Triple therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release ( Eur Respir J 2012; 39:805-806 ) • Wells AU,Behr J, Costabel U, Cottin V, Poletti V • On October 21, 2011, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), announced by press release that the prednisolone/azathioprine/N-acetylcysteine arm of the PANTHER study (Prednisone, Azathioprine and NAC : a Study That Evaluates Response in IPF) had been discontinued [1]. Compared with patients receiving placebo, patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) treated with triple therapy had excess deaths (11% versus 1%), more hospitalisations (29% versus 8%) and a higher prevalence of serious adverse events (31% versus 9%).The study is continuing with the N-acetylcysteine and placebo arms only. No concerns have been raised as a result of preliminary analysis of the N-acetylcysteine monotherapy arm of the PANTHER study. The preliminary announcement by the NHLBI has no immediate implications with regard to the introduction or continuation of N-acetylcysteine in IPF.

  48. Antifibrotik Tedavi • Kolşisin: kollajen sekresyonunu , fibroblast proliferasyonunu inhibe eder • D-penisilamin: kollajen maturasyonunu, sentezini, birikimini inhibe eder • İnterferon-у-1b: fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini inhibe eder • Pirfenidon: Transforming Growth Faktör -beta (TGF-β) inhibitörü.

  49. Antifibrotik ajanlar-Kolşisin - Fibroblast proliferasyonunu ve Kollagen sentezini (in vitro) inhibe etmektedir IPF li 28 hastadaki retrospektif bir çalışmada Hastaların % 51 inde stabilizasyon veya SFT de düzelme (Peter SG. Chest1993;103:101)

  50. Antifibrotik ajanlar-Kolşisin 100 Prednisone Prednisone + Kolsişin 80 Prednisone + D-Penicillamine Prednisone + Kolsişin + D-Penicillamine 60 YaşamdaKalma % 40 20 0 70 0 10 20 30 40 50 60 Ay Selman M et al. Chest. 1998;114:507.

More Related