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AS 与生物制剂

AS 与生物制剂. 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2012 年 7 月. COI. I declare that no conflict of interest exists. 生物制剂的诞生. 风湿病－复杂性系统性疾病 长期以来缺乏疗效卓著的治疗手段 发病机制研究的深入，带来新的曙光和希望. TNF 在 RA 发病中的作用机制. B 细胞.  细胞因子 TNF. 激活的 巨噬细胞 / DCs. 激活的 Th1 细胞. 关节 炎症. TNF. TNF. TNF. 激活的 滑膜细胞.

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  1. AS与生物制剂 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2012年7月

  2. COI I declare that no conflict of interest exists

  3. 生物制剂的诞生 • 风湿病－复杂性系统性疾病 • 长期以来缺乏疗效卓著的治疗手段 • 发病机制研究的深入，带来新的曙光和希望

  4. TNF在RA发病中的作用机制 B 细胞 细胞因子 TNF 激活的 巨噬细胞 / DCs 激活的 Th1 细胞 关节 炎症 TNF TNF TNF 激活的 滑膜细胞 TNF TNF 骨和软骨 破坏 激活的 破骨细胞 激活的 软骨细胞 骨骼 软骨

  5. TNF的主要作用 促进炎症反应 致炎性细胞因子 趋化因子 巨噬细胞 促进细胞浸润 黏附分子 内皮细胞 血管内皮生长因子 (VEGF) 促进血管再生 TNF 肝细胞 急性相反应 血清 CRP增加 滑膜细胞 金属蛋白酶合成 促进炎症反应 破骨细胞前体  RANKL表达 骨侵蚀 RANKL: receptor for activation neuclear factor kappa B ligand

  6. 肿瘤坏死因子 • 1975年：Carswell发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有特殊因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF) • 1985年：Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β • TNF-α又称恶质素

  7. 肿瘤坏死因子 • TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生 • TNF-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β • Hu TNF-α与Hu TNF-βDNA同源序列达56%，氨基酸水平上同源性为36%

  8. 可溶性TNFR • 1988年Seckiner发现发热患者尿中有TNF抑制物，分子量为33kDa • Olsson 1989年在慢性肾功不全患者血和尿中也发现有TNF结合蛋白（TNF-BP） • TNF-BP可与TNF特异结合，抑制TNF活性

  9. 肿瘤坏死因子受体 • TNF-R可分为两型 • Ⅰ型TNF-R，55kDa，CD120a，439氨基酸残基，此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用 • Ⅱ型TNF-R，75kDa CD120b，426氨基酸残基，此型受体可能与信号传递和T细胞增殖有关 • 两型TNF-R均包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区三个部分，胞膜外区有28%的同源 • TNF-α和TNF-β的受体可能是同一的

  10. 可溶性TNFR • TNF结合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNf RⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）两种 • sTNFR具有“局限”TNF活性，或稳定TNF的作用，在细胞因子网络中有重要的调节作用

  11. 几种TNF－α拮抗剂作用机制 • TNF－α单克隆抗体 • 类克：人-鼠嵌合性单克隆抗体；阿达木：全人源化单克隆抗体 • 与可溶形式TNF－α的结合 • 与透膜形式TNF－α高亲和力结合，并阻止它与细胞表面TNF-α受体p55和p75的结合 • 不抑制TNF－β的活性

  12. 中和细胞因子 分子 TNF－α单抗作用机制 • 特异性结合TNF；阻断TNF-α与受体的p55 和p75 结合；不结合淋巴毒素。 Ref. Adalimumab, Summary of Product Characteristics, www.emc.medicines.org.uk (accessed December 2008)

  13. 几种TNF－α拮抗剂作用机制 • 受体 • 恩利、益赛普、强克 • 重组人II型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白 • 竞争性地与血中TNF－α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性 • 可同时结合TNF－α和 TNF－β

  14. 问题 • TNF－α与 TNF－β的功能有何不同？ • 是两者都抑制好，还是只抑制TNF－α好？

  15. 药物结构 PEG: 聚乙二醇 Nesbitt A, et al. Bowel Dis.2007;13:1323-32.

  16. 问题 • 为什么“受体－抗体”融合蛋白需要有一个人抗体的Fc段？ • 为什么是II型受体－抗体融合蛋白，而不是I型？

  17. TNF－α拮抗剂治疗的疗效 • 以TNF拮抗剂的最大批准剂量治疗AS，在12周内可使症状、体征和实验指标明显改善 • 正常剂量下，在治疗的12周内应该能够观察到患者的临床指标和功能测定的改善 • 在一些开放研究中，TNF拮抗剂维持疗效2~4年 • TNF拮抗剂停药后很容易出现病情快速反弹，但再次用药仍然有效

  18. ENT治疗6周后MRI显示炎症损害明显改善

  19. TNF-α拮抗剂治疗适应证 • 符合1984年修订版强直性脊柱炎纽约诊断标准的确诊患者

  20. TNF-α拮抗剂治疗适应证 • 常规治疗无效 • 所有患者必须都尝试过≥2种NSAID充分治疗3个月 • 完全表现为中轴症状的患者，无需先用DMARD治疗，可以直接使用TNF拮抗剂治疗 • 如果适于激素局部注射，有外周关节炎症状的患者对至少一种皮质类固醇局部注射应答不佳 • 持续外周关节炎患者必须尝试过柳氮磺吡啶充分治疗（以标准剂量或最大耐受剂量治疗至少4个月，除非禁忌或不耐受） • 局部治疗无效的有肌腱端炎症状的患者

  21. TNF-α拮抗剂治疗适应证 • 活动性AS • 中轴型：BASDAI≥40mm（0-100mm） • 外周关节型：压痛关节数≥3且肿胀关节数≥3 • 脊柱痛VAS评分(过去1周)≥4厘米 • 医生对疾病的总体评价应≥4(0-10) • 活动性病变持续≥4周

  22. 用药剂量

  23. TNF－α拮抗剂疗效评估 • 中轴型疗效改善：相对变化≥50%， 或绝对变化≥20mm（0-100mm） • 脊柱痛VAS下降≥2厘米(持续1周) • 外周型疗效判断可以使用PsARC量表，并进行压痛/肿胀关节计数

  24. 疗效评估时间 • 在开始治疗后的第6周至第12周之间进行疗效评估 • 如未能达到治疗有效的标准，应在第12周进行第2次评估 • 建议在12周内不要随意改变剂量或停用 • 应当每3个月对治疗有效性进行评估

  25. TNF－α拮抗剂使用禁忌证 • 绝对禁忌证 • 活动性感染 • 在最近12个月内感染性固有关节或假体关节关节炎 • NYHA分级为III或IV级的充血性心衰 • 恶性肿瘤。除外皮肤基底细胞癌、已经治疗且至少有10年缓解期的肿瘤 • 既往脱髓鞘综合征病史或多发性硬化症病史

  26. TNF－α拮抗剂使用禁忌证 • 高度警惕 • 妊娠或哺乳妇女 • 有依据或既往史证明曾经有结核病，或有依据证明结核潜伏感染 • 已经治愈的感染性假肢关节关节炎 • 有高感染风险者

  27. 不良反应 • Etanercept最常见的是注射部位的不良反应 • Infliximab最常见的是静脉输液反应。大多为轻到中度、无需特殊处理。但应警惕有极个别病人可能需要停药处理

  28. 结核的筛查和预防 • 用药前 • 应仔细体检和详细询问结核既往史、家族史以及近期与结核病人接触史 • X线胸片 • 可以进行结核菌素（PPD）试验和/或T-SPOT试验

  29. PPD试验 • 预防接种的影响：呈现阳性反应 • 自身免疫性疾病：假阴性 • 正常界限值的确定？

  30. T-SPOT检测 • 原理：RD1编码产生两种特异性蛋白： ESAT-6（early secretory antigenic target） CFP-10（culture filtrate protein） • 方法：利用MTB感染者PBMC中存在结核特异性T细胞，受到ESAT-6和CFP-10作为特异性抗原刺激后分泌IFN-γ

  31. 2 3 1 5 4 ESAT-6 CFP-10

  32. TSPOT检测结果 • 采集EDTA抗凝的外周血4ml，分离外周血单个核细胞 • 使用T SPOT-TB试剂盒(Oxford Immunote Ltd., Oxford, UK)进行体外抗原刺激与孵育 • 斑点阅读与计数 培养基 PHA ESAT-6 CFP-10

  33. 结核的筛查和预防 • 用药前 • 活动性结核应经标准治疗后才能应用TNF拮抗剂 • 既往有结核病史且已经接受标准治疗者无需再进行预防治疗，但需临床密切随访和每隔3月查胸片 • 既往有未足量治疗结核史或结核疑似者，都应进行预防治疗

  34. 结核的筛查和预防 • 用药前 • 结核标准治疗方案和预防性治疗方案应遵循当地结核病专科医生的建议 • 如临床急需治疗关节炎，应在结核标准治疗或预防性治疗启动1～2个月后，并征得结核病专科医生的同意和建议，才可考虑应用TNF拮抗剂治疗

  35. 结核的筛查和预防 • 用药中 • TNF拮抗剂使用过程中发生结核病，应立即停用TNF拮抗剂并启动抗结核标准治疗 • TNF拮抗剂治疗中应加强对结核的监测，随访时须询问结核特征性症状，建议定期行痰涂片检查和X线胸片检查。使用Infliximab者应在停药后的6个月内继续进行结核监测

  36. 慢性肝炎 • 对于乙型和丙型病毒性肝炎慢性感染患者，没有长期疗效和安全性数据 • 应注意到有些案例报道TNF拮抗剂用后出现病毒性肝炎复发

  37. 慢性肝炎者用药建议 • TNF拮抗剂禁用于急性病毒性肝炎患者 • 对于要接受TNF拮抗剂治疗的病人，必须检查HBsAg、抗HCV抗体以及肝功能。对于HBV携带者，还应查HBeAg和外周血HBV DNA水平。对于HCV携带者，还应查外周血HCV RNA水平 • 如果基线肝功能异常，应进一步查清病因。对于慢性活动性HBV或HCV感染患者，应请肝脏病专科医生进行相应评估和治疗

  38. 慢性肝炎者用药建议 • 如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数增加，应就是否需要相关治疗征询肝脏病专科医生 • 如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数未增加，可以在TNF拮抗剂治疗过程中密切监测肝功能。在停药后还应定期监测一段时间

  39. 机会感染 • TNF拮抗剂可引发机会性感染，如李斯特菌病、球孢子菌病或组织胞浆菌病，但发生率极低，尚未证实高于DMARDs 或糖皮质激素

  40. 用药建议 • 发生机会性感染应暂时停用TNF拮抗剂，在抗感染治疗成功后再继续使用TNF拮抗剂

  41. 细菌感染 • 有报道在接受TNF－拮抗剂治疗的患者中发生严重细菌性感染，估计其发生率为0.05~0.06/(患者·年)，而传统DMARDs为0.03~0.09/(患者·年) • 其它非严重性细菌感染的发生率，在TNF－拮抗剂组仅略微升高

  42. 用药建议 • 对于严重细菌感染，应立即停用TNF拮抗剂，在充分抗感染治疗后才可继续使用

  43. 恶性肿瘤 • 与健康人群相比，RA、AS人群本身的淋巴瘤发病率是增加的 • 使用TNF拮抗剂的RA患者发生淋巴瘤的风险增加2~5倍 • 对于TNF拮抗剂是否增加AS患者恶性肿瘤发生风险，目前尚存争议 • 没有可靠证据提示TNF拮抗剂增加其它恶性肿瘤的发生率或导致原有实体瘤复发

  44. 治疗建议 • TNF拮抗剂禁止用于有淋巴瘤既往史患者 • 对于那些有肿瘤发生高风险患者，在治疗过程中，应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象

  45. 妊娠 • 对TNF拮抗剂治疗过程中怀孕的185名妇女研究发现，她们的正常分娩、流产和治疗性终止妊娠率与正常人群无差别。尽管如此，在未获得更多的数据前，建议妊娠时应暂时停用TNF拮抗剂

  46. 用药建议 • 正在接受TNF拮抗剂治疗时应避免怀孕、避免母乳喂养 • 正接受TNF拮抗剂治疗的病人如果怀孕，则应考虑停药

  47. 充血性心衰 • RA患者本身发生心脑血管病以及心血管事件死亡的相对风险就较正常人群增高 • 有报道高剂量TNF拮抗剂会增加已有心衰的风险 • 尚无证据表明TNF拮抗剂会导致CHF发生率上升或心功能I级的CHF患者死亡率上升

  48. 用药建议 • TNF拮抗剂禁用于心功能分级3或4级的CHF患者 • 对于心功能1或2级的CHF患者，应用TNF拮抗剂之前应权衡利益与风险

  49. 自身免疫样综合征 • 在TNF拮抗剂治疗过程中可出现抗核抗体、抗DNA抗体、抗心磷脂抗体 • 导致的狼疮样综合征通常在停药6周至14个月内消失 • 没有与TNF拮抗剂治疗相关的狼疮样综合征引起的死亡事件或主要脏器损害病例

  50. 用药建议 • 如果在TNF拮抗剂治疗过程中出现狼疮样综合征症状，应当停止TNF拮抗剂治疗，并对出现的临床症状和体征进行适当的治疗

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