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Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ?

Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ?. Paolo Pazzi UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale “M Bufalini ” - Cesena.

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Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ?

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Presentation Transcript

  1. Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ? Paolo Pazzi UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale “M Bufalini” - Cesena

  2. Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010 Andamento consumi farmaceutici territoriali di classe A-SSN Spesa “pro capite” Prescrizione: i farmaci “top six” Euro DDD/1.000 abit./die PPI (2010 vs. 2009): incremento di prescrizione + 12.5% incremento di spesa +7% 4 PPI (Lanso-Eso-Ome-Panto) tra i primi 10 principi attivi per spesa

  3. Consumo PPI in Italia (DDD/1000 ab/die): confronto 2003-2011 Rapporto OsMed 2011 Indice medio di incremento annuale: +12.8% Spesa per PPI nel 2011: 912 M €

  4. Appropriatezza dell’impiego dei PPI in pazienti ospedalizzati

  5. Appropriatezza dell’impiego dei PPI prima e dopo il ricovero Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005

  6. Effetti collaterali potenziali dei PPI: meccanismi di plausibilità biologica • Ipocloridria • Malassorbimento vitamine e minerali (B12, Fe, Ca, Mg) • Metabolismo osseo • Rischio infezioni (enteriche, respiratorie) • Ipergastrinemia • Rischio neoplastico (carcinoide, CRC) • Rebound ipersecrezione acida • Metabolismo CYT-P450 • Interazione farmacologiche (warfarin, clopidogrel)

  7. Effetti collaterali potenziali dei PPI:  Screditati Dubbia/Scarsa rilevanza clinica Da considerare ? !

  8. Effetti collaterali potenziali dei PPI:  Screditati - rischio neoplastico (carcinoide, CRC) PPI e rischio di cancro colorettale: Yang XY et al. Gastroenterology 2007; 133: 748-54 Roberetson DJ, Gastroenterology 2007; 133: 755-60

  9. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ? Scarsa rilevanza clinica • Malassorbimento Vit B12, Fe • Overgrowth batterico intestinale (SIBO) • - Interazioni farmacologiche

  10. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ? • Malassorbimento Vit B12: Valuck RJ al. J Clin Epidemiol 2004; 57: 422.28 den Elzen WP, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491-7. Hutchinson C, Gut 2007; 56: 1291-5. McColl KE, Am J Gastroenterol 2009; 104: Suppl 2: S5-9 • dati contrastanti da case-series o studi caso-controllo • non rilevanza clinica (no anemia, neuropatia), anche in ZES • non indicazione a monitoraggio livelli plasmatici • - possibile implicazione nel metabolismo osseo (osteoporosi) • Malassorbimento Fe++: • - ridotto assorbimento dimostrato solo in pazienti con HH • (riduzione frequenza delle flebotomie nei pazienti con HH in tx con PPI)! • - ritardo risposta marziale in pazienti sideropenici (?)

  11. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ? • Overgrowth batterico intestinale (SIBO) • 450 pazienti, Glu-H2BT • 200 = MRGE in PPI (mediana 36 mesi) • 200 = IBS (40% diarrea) , no PPI • 50 = controlli sani, no PPI % pazienti con SIBO (H2BT > 20 ppm) p < 0.001 • Valutazione sintomi GI (score: dolore, bloating, stipsi, diarrea) SIBO è frequente in soggetti in tx con PPI prolungata (specie >1aa) ed associata a sintomi GI Lombardo L et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-8

  12. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ? • Overgrowth batterico intestinale (SIBO) • 1191 pazienti • HBT (H2 + CH4) • Valutazione retrospettiva % pazienti con SIBO L’assunzione di PPI non risulta significativamente associata alla presenza di SIBO determinata con GHBT Ratuapli et al, Am J Gastroenterol 2012, 107: 730-5

  13. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ! Da considerare • Rischio osteoporosi/ fratture • Rischio infezioni respiratorie/ enteriche • Rebound ipersecrezione acida • Interazione con clopidogrel • Ipomagnesemia

  14. Effetti collaterali potenziali dei PPI: ! Da considerare (long term use) • Rischio osteoporosi/ fratture • Rischio infezioni respiratorie/ enteriche • Rebound ipersecrezione acida • Interazione con clopidogrel • - Ipomagnesemia

  15. ! Osteoporosi - Fratture ossee Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture Yu-Xiao Yang, James D Lewis, Solomon Epstein, David C Metz JAMA 2006, 296: 2947-2953 Disegno studio: caso-controllo Popolazione: UK, età > 50aa Fonte dati: General Practice Research Database (GPRD, 1987-2003) Casi: 13.556 casi incidenti di fratture di femore (primo episodio) Controlli: 10:1 (sesso, età, durata follow-up) Adjusted OR (95% CI) ➊ ➋ ➌ 1 yr ➍ Rischio incrementale con durata trattamento: 1.22 (1.15-1.30) 2 yr 1.41 (1.28-1.56) 3 yr 1.54 (1.37-1.73) 4yr 1.59 (1.39-1.80)

  16. ! Osteoporosi - Fratture ossee Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011,106: 1209-1218 Disegno studio: meta-analisi studi osservazionali (6 caso-controllo, 4 coorte) elevata eterogeneità tra gli studi Rischio di frattura di femore:

  17. ! Osteoporosi - Fratture ossee Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218 Rischio di frattura vertebrale:

  18. ! Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218 Analisi di sottogruppi : DURATA: non confermato “effetto durata” - uso PPI < 1yr aumenta il rischio di frattura femore - uso PPI > 1yr (durata cumulativa 3-10yr) non aumenta il rischio in modo significativo - non differenza significativa tra i due gruppi Osteoporosi - Fratture ossee

  19. ! PPI e rischio fratture ossee Interpretazione dei risultati • Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi • Eterogeneità degli studi nelle metanalisi • Associazione NON necessariamente causalità  associazione dose PPI e rischio dubbia associazione tra durata trattamento e rischio mancanza di evidenze sperimentali riguardo il meccanismo patogenetico • L’aumento del rischio assoluto molto modesto • FDA 29 maggio 2010: rischio fratture inserito in scheda tecnica • Screening per osteoporosi NON da raccomandare in pazienti candidati a trattamenti prolungati Osteoporosi - Fratture ossee

  20. ! Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of Community-acquired Clostridium difficile Associated Disease Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S JAMA 2005, 294: 2989-2995 Casi di infezione da Clostridium difficile X 100.000 pazienti (GPRD -United Kingdom GeneralPracticeResearch database) Infezioni – Clostridium difficile

  21. ! PPI e rischio di infezione da C difficile: metanalisi di 42 studi Infezioni – Clostridium difficile Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012, 107:1011-19

  22. PPI e rischio di infezione Clostridium difficile ! Interpretazione dei risultati • Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi • Eterogeneità degli studi nelle meta-analisi • Meccanismo causale controverso - spore Clostridium difficile acido-resistenti • Considerare CDAD in pazienti con diarrea in trattamento con PPI • Limitare uso di PPI ad indicazioni strettamente necessarie in pazienti ospedalizzati o durante trattamenti antibiotici • “Wash your hands before stopping PPIs!!” Infezioni – Clostridium difficile

  23. ! Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia J Johnstone, K Nerenberg, M Loeb. Alimenth Pharmacol Ther 2010; 31: 1165-77 Analisi di sottogruppi: durata trattamento con PPI e rischio infezione polmonare Newly prescribed users: Polmonite “community acquired” Chronic users:

  24. ! Presupposto fisiopatologico e dati sperimentali: Rebound ipersecrezione gastrica • Effetto trofico della gastrina sulla cellule ECL e parietali • PPI a lungo termine: • - iperplasia cellule ECL • - aumento massa cellule parietali • Stop PPI aumento secrezione acida Gillen D et al, Gastroenterology 1999; 116: 239-47 12 soggetti Hp-vi, 9 soggetti Hp+vi Valutazione BAO e MAO basali Trattamento con omeprazolo 40mg/die per 8 sett Rivalutazione BAO e MAO a +15gg da fine trattamento • In soggetti Hp –vi: BAO medio post-PPI = + 82% BAO pre-trattamento • MAO medio post-PPI = + 28% MAO pre-trattamento • In soggetti Hp +vi: risposta eterogenea

  25. ! Implicazioni cliniche: Rebound ipersecrezione gastrica Reimer C, Gastroenterology 2009; 137: 80-87 RCT, 120 volontari sani Randomizzazione: - 12 wk placebo - 8 wk esomeprazolo 40mg/die + 4 wk placebo GSRS (symptom score) raccolto settimanalmente Pazienti sintomatici: GSRS > 2 (mild discomfort) in uno dei questionari (pirosi, rigurgito, dispesia) Variazione temporale della percentuale dei soggetti con sintomi GI: p = 0.009 p = 0.02 p = 0.001

  26. ! PPI e rebound ipersecrezione gastrica Interpretazione dei risultati • Non trattare in prima battuta con PPI la dispepsia e la MRGE • Meglio evitare sospensione brusca di trattamento a lungo termine (tapering con H2RA?) • Se PPI utilizzato come test diagnostico, preferibile utilizzo di breve durata

  27. ! PPI ed IpoMagnesiemia Segnalazioni da casi di ipomagnesiemia associati a PPI pubblicati o riportati ad agenzie regolatorie FDA-early communication - 3 Marzo 2011 Healthcare professionals should consider obtaining serum magnesium levels prior to initiation of prescription PPI treatment in patients expected to be on these drugs for long periods of time, as well as patients who take PPIs with medications such as digoxin, diuretics or drugs that may cause hypomagnesemia

  28. Eventi avversi dei PPI: “muchadoaboutnothing?” • Nessuna terapia è completamente priva di rischi • Richiamo alla appropriatezza della prescrizione e dei dosaggi • Valutazione rischi e benefici nel singolo paziente • Interventi di potenziale prevenzione degli AEs

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