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Importancia de las alteraciones renales en el paciente con infección por el VIH

Importancia de las alteraciones renales en el paciente con infección por el VIH. Fernando Lozano Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Hospital Universitario de Valme Sevilla. Plan de la exposición. Importancia de las alteraciones renales.

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Importancia de las alteraciones renales en el paciente con infección por el VIH

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  1. Importancia de las alteraciones renales en el paciente con infección por el VIH Fernando Lozano Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Hospital Universitario de Valme Sevilla

  2. Plan de la exposición • Importancia de las alteraciones renales. • Factores de riesgo de enfermedad renal en los pacientes VIH+. • Espectro etiológico y cambios temporales. • Glomerulopatías: características y diferencias. • Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad renal. • Nefrotoxicidad de los ARV: • Tenofovir. • Otros ARV. • ERCT • Incidencia, factores de riesgo. • Ajuste de dosis de los ARV. • Tratamiento renal sustitutivo.

  3. Importancia

  4. Importancia de las alteraciones renales en VIH+ • Abarcan un grupo muy amplio de anomalías, tanto relacionadas como no relacionadas con la infección por VIH. • Constituyen causas frecuentes de FRA y ERC. • Incrementan considerablemente la mortalidad, incluida la directamente debida a enfermedad cardiovascular. • Son cada vez más frecuentes (HTA, diabetes mellitus, envejecimiento…). • Tienen importantes implicaciones en lo que a toxicidad y dosificación de los fármacos se refiere. • Su prevención y diagnóstico precoz son esenciales.

  5. Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+ Definición: Aumento de CrP >1,5 mg/dL o >1,3 veces valor basal ≤ 3 meses. Ambulatorios Hospitalizados Prevalencia: 5-7% - Deshidratación, sepsis, cirrosis, MAT - Infecciones oportunistas y SIRI - Nefrotoxicidad (1/3 de los casos): ● ARV ● Fármacos para II.OO. ● Antibióticos, estatinas, etc. En VIH+ mayor incidencia: - OR: 4,62 en la era pre-TARGA - OR: 2,82 en la era post-TARGA Factores “clásicos”: - HTA, diabetes, ERC previa - Insuficiencia hepatocelular Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. Franceschini N, et al. Kidney Int 2005;67(4):1526-31 .

  6. Prevalencia de ERC en pacientes VIH+ • Otras cohortes: • IDCRP (EEUU): 3,4% • Euro-SIDA: 3,5% • Aquitania: 4,8% • CoRIS: TI: 3,39 (2,51 – 4,57) Overton P ,et al. HIV Med 2009; 10:343-350. Mocroft , et al. AIDS 2007; 21: 1119-1127. Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.Masiá M, et al. AIDS 2013; 27:181-189.

  7. Riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH+ vs. no-VIH(Meta-análisis) Islam FM, et al. BMC PublicHealth2012; 12:234.

  8. Asociación de disfunción renal y enfermedad cardio-vascular en pacientes con infección por el VIH • Cohorte multirracial de 3 hospitales del Sur de Londres. • 7.828 pacientes seguidos durante el periodo 2004–2010. • Prevalencia de ECV: 0,4% e incidencia: 1,2 casos x 1.000 pacientes-año de seguimiento • FGe <75 mL/min RRa de ECV: 4,30 (IC 95%: 1,33–14,5) Campbell LJ, et al. HIV ClinTrials2012; 13:343-349

  9. Riesgo de mortalidad por FRA y ERC en pacientes VIH+ respecto a los individuos sin infección por el VIH • Por FRA: - OR: 5,83 (P = 0,04)1 • Por ERC: - HR: 2,50 (P <0,0001)2 - HR: 2,07 (P = 0,005)3 • Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. • Gardner LI, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 203-9. • Szczech LA, et al. CID 2004;39:1199-206.

  10. Riesgo de mortalidad, EO y ENO en pacientes VIH+ con ERC Cohorte EuroSIDA/EuroCoord FGe <60 mL/min incrementa un 22% el riesgo de muerte, un 15% el de EO y un 13% el de ENO Mocroft A, et al. AIDS 2014; 28:727-737.

  11. Factores de riesgo

  12. Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+ Cohorte de Aquitania-CO3 (2004-2012) N= 4350 pacientes (21.983 p-año de seguimiento). ERC: 4,8% (0,95 personas-año de seguimiento). Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.

  13. Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+ InfectiousDiseaseClinicalResearchProgram HIV/STI WorkingGroup(EE UU) N= 3.360 pacientes (23.091p-año de seguimiento). ERC: 3,4% (0,5 personas-año de seguimiento). Cifra CD4+ al inicio del TAR: HR: 2,1 con 350-499 vs >500 HR: 3,6 con 200-349 vs >500 HR: 4,3 con <200 vs >500 Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76.

  14. Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis Cifra de linfocitos CD4+ y sida Riesgo relativo de ERC en función de la cifra de linfocitos CD4+, según diversos estudios Riesgo relativo de ERC en pacientes con sida clínico vs. pacientes sin sida. Islam FM, et al. BMC PublicHealth2012; 12:234.

  15. Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis australiano Mayor edad Riesgo relativo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios Riesgo relativo de ERC por cada aumento de 10 años de edad Islam FM, et al. BMC PublicHealth2012; 12:234.

  16. Factores de riesgo para proteinuria glomerular y tubular en pacientes VIH+ con FGe ≥60 mL/min 1.210 VIH+ consecutivos con FGe ≥60 mL/min en Montpellier 18,2% con proteinuria Proteinuria glomerular: (49,3%) Edad (OR: 1,34/; IC95%: 1,08–1,66) Diabetes (OR: 3,37; IC95%: 1,53–7,44) HTA (OR: 2,52; IC95%: 1,36–4,46) Proteinuria tubular: (50,7%) Edad (OR: 1,43; IC95%: 1,14–1,79) VHC (OR: 1,62; IC95%: 1,00–1,62) CD4<200/μL (OR: 2,48; IC95%:1,31–4,70) Sida (OR: 1,83; IC95%: 1,18–2,82) TDF (OR: 3,52; IC95%: 1,86–6,65) Islam FM, et al. BMC PublicHealth2012; 12:234.

  17. VHB como factor de riesgo de ERC en pacientes VIH+: The INSIGHT/SMART and ESPRIT StudyGroups OR: 2,26 (IC 95%: 1,15 – 4,44) Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.

  18. La infección por VHC es factor de riesgo de ERC en VIH+ (Cohorte NA-ACCORD) Lucas GM, et al. J Infect Dis 2013; 208:1240-1249.

  19. La infección y la viremia por VHC son factores de riesgo de ERC en los pacientes coinfectados por el VIH INSIGTH/SMART & ESPRIT1 EuroSIDA/EuroCoord2 OR: 1,72 (IC 95%: 1,07 – 2,76) 1. Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245. 2. Peters L, et al. AIDS 2012; 26:1917-1926.

  20. Factores demográficos: Edad más avanzada Raza negra Peso corporal bajo Factores relacionados con la infección por VIH: Replicación viral elevada Cifra de linfocitos CD4+ <200/μL o diagnóstico de sida por eventos C Comorbilidades: HTA y diabetes, Hepatitis crónicas B o C. Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos: ARV: IDV, TDF, TDF+IP/r (LPV/r, ATV/r, etc.) Otros: AINE, aminoglucósidos, TMP-SMX, anfotericina, foscarnet, aciclovir Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+ Resumen Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006; Mocroft A, et al. AIDS 2007; Wyatt C, et al. AIDS 2007; Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; Morlat P, et al. PLoS One 2013.

  21. Envejecimiento de la población VIH+ Realizada con datos de Swiss HIV Cohort Study. www.shcs.ch/html

  22. Prevalencia de comorbilidades no-sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR Datos de la Cohorte ICONA

  23. Espectro y etiología

  24. Etiología de las alteraciones renales en pacientes VIH+ VIH TBI VHB VHC CMV, etc. Activación inmune HTA diabetes etc. Inmuno deficiencia NEFROPATÍA Fármacos TBI: Translocación bacteriana intestinal Modificada de Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.

  25. Espectro de la afectación renal en los pacientes VIH+ (1) • Glomerular: • HIVAN (HIV associated nephropaty). • HIVICK (HIV immune complex kidney disease). • Glomerulonefritis membranoproliferativa (VHC, crioglobulinemia). • Nefropatía IgA (VIH) • Glomerulonefritis segmentaria y focal no-colapsante (VIH) • Glomerulonefritis membranosa (VHB, VHC, VIH, sífilis) • Glomerulonefritis “lupus-like” • Glomerulonefritis agudas post-infecciosas • Nefropatía de cambios mínimos • Glomerulopatía diabética • Nefropatía amiloidótica • Glomerulonefritis fibrilar

  26. Glomerulopatías en VIH+: Evolución temporal Disminuyen otras Aumenta GFSNC o clásica (HIVICK) Disminuye HIVAN Lescure FX, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2349-2355.

  27. Glomerulopatías en VIH+: Características • Proteinuria, muy a menudo de rango nefrótico (>3 g/L). • Hematuria. • Reducción del filtrado glomerular. • Importantes diferencias de evolución y tratamiento entre ellas: HIVAN: HIVICK: • Casi exclusiva en negros • CV siempre detectable (> alta) • Cifra baja CD4+ (<200/μL) o sida • Muy rápida evolución • Mayor incidencia ERCT (30%) • Respuesta favorable al TAR • Ttº: TAR, IECA y ARA • Todas las razas (más la negra) • Sin relación directa con CV • Sin relación directa con CD4+ • Evolución menos agresiva • Menor incidencia ERCT (8%) • No hay relación entre el TAR y la incidencia de ERCT 1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

  28. HIVAN: Pronóstico y respuesta terapéutica Mortalidad comparada (1) HIVAN: Mortalidad total (2) HIVAN: Mortalidad según CV (2) HIVAN: Mortalidad según uso de ARA (2) CV - ARA CV + No ARA 1. Booth JW, et al. CROI 2014; #793. 2. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:114-1121.

  29. Glomerulopatías en pacientes VIH+: diagnóstico • Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son inespecíficas. • El conocimiento de la etiología tiene importantes implicaciones pronósticas, terapéuticas y de prevención de la ERCT. • El diagnóstico de certeza solo es posible mediante biopsia renal. • Remitir al nefrólogo lo antes posible cuando haya una sospecha clínica fundada (proteinuria importante y caída del FG). 1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

  30. Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(2) • Vascular: • Microangiopatía trombótica • Síndrome hemolítico urémico • Púrpura trombótica trombocitopénica • Vasculitis • Vasculitis asociada a Ac antineutrófilos citoplasmáticos • Enfermedad anti-membrana basal glomerular (Goodspature) • Otras • Hipertensión arterial maligna • Nefroesclerosis

  31. Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3) • Túbulo-intersticial: • Nefritis intersticial: • Antirretrovirales (IDV, ATV, ABC) • Otros fármacos (cidofovir, aciclovir, foscarnet, interferón, TMP-SMX, betalactámicos, rifampicina, quinolonas, AINE, etc.) • Infecciones oportunistas (CMV, TB, criptococo, VEB, etc.) • Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) • DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) y mieloma • Enfermedades autoinmunes • Necrosis tubular aguda: • Fármacos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, etc. • Contrastes yodados • Otras causas: mioglobinuria, hemólisis, colestasis, etc.

  32. Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3 Cont.) • Túbulo-intersticial: • DTP / Síndrome de Fanconi: • Tenofovir • Otros fármacos: cidofovir, aciclovir, foscarnet, sulfadiacina, TMP • Diabetes insípida nefrogénica: • Tenofovir • Otros fármacos: foscarnet • Depósito de cristales: IDV, ATV, DRV, aciclovir, sulfadiacina, etc.

  33. Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+ • En 59 (26,6%) de 222 biopsias renales efectuadas entre 1995 y 2011 • Nefritis intersticial: 51% • Tubulopatías: 49% En su conjunto: Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938

  34. Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+ Tubulopatías (49%) • DT Proximal: 87,5% • S. Fanconi: 37,5% • D. Insípida: 12,5% Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938

  35. Cambios en el espectro de afectación renal en VIH+(Frankfurt HIV Cohort) 69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal 1989 - 2001 2002- 2012 Más frecuentes las causas relacionadas con el VIH: - HIVICK - HIVAN - Etc. Más frecuentes otras causas: - Toxicidad por TDF - HTA - Diabetes - Amiloidosis Jung OLJ, et al. Dtsch Med Wochenschr 2013: 138:1887-1991

  36. Impacto del TAR

  37. Impacto del TAR sobre el FRA Roe J, et al. CID 2008; 47:242-249.

  38. Riesgo de FRA o ERC en pacientes con TAR vs. sin TARMeta-análisis Islam FM, et al. BMC PublicHealth2012; 12:234.

  39. Impacto del TAR sobre la ERC Beneficios No beneficios • ↑ Incidencia de ERC: • ↑ Edad y supervivencia • ↑ HTA • ↑ Diabetes mellitus • ↑ Nefrotoxicidad ↓ Incidencia de HIVAN ↓ Incidencia otras nefropatías ↓ Mortalidad por FRA y ERC ¡¡Muy importante: Prevención y manejo de ERC!!

  40. Nefrotoxicidad de los ARV

  41. Toxicidad renal de los antirretrovirales

  42. Toxicidad renal por TDF: Espectro clínico • Glomerular: • Reducción del FG • FRA • ERC • Tubular: • Disfunción subclínica • Proteinuria tubular • Hipofosfatemia • Síndrome de Fanconi • Diabetes insípida nefrogénica • Osteomalacia hipofosfatémica

  43. Disfunción tubular proximal por TDF: Patogenia hOAT: human organic anion transporter. MRP: multi-drug resistance protein Izzedine H, et al. NatRevNephrol2009; 5:563-573.

  44. Prevalencia de disfunción tubular proximal por tenofovir (9-71 %) (10-52 %) (4-50 %) (4-31 %) (6-15 %) (0.3-2 %) Del Palacio M et al. AIDS Rev 2012;14:179-87 (cortesía del Dr. J.L. Casado, Hospital Ramón y Cajal, Madrid).

  45. Prevalencia de disfunción tubular proximal por TDF Alteración de >2 parámetros de función tubular: • Glucosuria normoglucémica • Reabsorción de fosfato • Aminoaciduria elevada Labarga P, et al. AIDS 2009; 23:689-696

  46. Estudio ASSERT: Cambios en los biomarcadores renales en la semana 96: Análisis multivariante P<.0001 P= 0.3323 P= 0.3025 P<.0001 RBP/ Creatinine ratio (n=103, 120) B2M/ Creatinine ratio (n= 87, 105) Albumin/ Creatinine ratio (n= 103, 120) NAG/ Creatinine ratio (n= 103, 120) Tubular dysfunction Tubular dysfunction General kidney damage Tubular damage Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010; Antivir Ther 2013; 18:905-913.

  47. Hipofosfatemia en pacientes con TDF • E. Prospectivo con 252 pacientes: • TAR con TDF: 31% • TAR sin TDF: 22% • No TAR-no naive: 14% • No TAR- naive: 10% No asociación significativa con: uso de TAR, uso de TDF, CrP, ni urea P. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:301-304.

  48. Hipofosfatemia en pacientes con TDF • Grado 2 (2,4 – 2,0 mg/dL) • TAR con TDF: 12,7% • TAR sin TDF: 6,7% • Grado 3 (1,9 – 1,0 mg/dL) • TAR con TDF: 2,4% • TAR sin TDF 0% • Grado 4 (<1,0 mg/dL) • TAR con TDF: 0% • TAR sin TDF 0% TI: 16,7 vs. 8,0 x 100 p-año (P=0,11) Buchacz K, et al. HIV Med 2006; 7:451-456.

  49. Hipofosfatemia en pacientes con TDF TmPO4/GFR ↓ y PO4 ↓ 23% TmPO4/GFR ↓ y PO4 = TmPO4/GFR = y PO4 = Essig M, et al. JAIDS 2007; 46:256-258.

  50. Hipofosfatemia en pacientes con TAR sin TDF • N = 126 pacientes VIH+ sin TDF: • Hipofosfatemia de cualquier grado: 26% • Hipofosfatemia de grados II-IV: 11% • En pacientes con TAR: 35% • En pacientes naive: 10% • Relación con edad, pero no con duración del TAR, TDF ni FG. P = 0,001

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