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Fattori che influenzano le biotrasformazioni

Fattori che influenzano le biotrasformazioni. specie sesso età variabilità genetiche fattori esterni. Coniugazione del fenolo in varie specie differenze quali-quantitative. Differenza di sesso pronunciata nei roditori, poco rilevante nell’uomo. VARIAZIONI DELLE ATTIVITA’

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Fattori che influenzano le biotrasformazioni

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Presentation Transcript

  1. Fattori che influenzano le biotrasformazioni

  2. specie sesso età variabilità genetiche fattori esterni

  3. Coniugazione del fenolo in varie specie differenze quali-quantitative

  4. Differenza di sesso pronunciata nei roditori, poco rilevante nell’uomo

  5. VARIAZIONI DELLE ATTIVITA’ ENZIMATICHE NEL CORSO DELLA VITA idrossilazioni N-demetilazioni

  6. Andamento delle glucuronazioni nel corso della vita xenobiotici composti endogeni

  7. Fattori genetici primi studi effettuati con antipirinasu gemelli monozigoti o dizigoti (1968)

  8. Isoniazide

  9. acetilatori rapidi acetilatori lenti N° di soggetti livelli plasmatici di isoniazide (ug/ml)

  10. Polimorfismo genetico a carico di N-acetil transferasi Individuati due geni NAT1 e NAT2 26 varianti del NAT2 associate a lenta acetilazione Conseguenza: Diversa suscettibilita’ di acetilatori lenti e rapidi a tossicita’ di xenobiotici

  11. IL SISTEMA DEL CITOCROMO P450 Famiglie di proteine del reticolo endoplasmico liscio. Emoproteina con Ferro-protoporfirina IX come gruppo prostetico. Identificate nell’uomo 18 famiglie geniche Trasforma molecole liposolubili in polari per idrossilazione o altre modifiche

  12. PROTEINE P450 - LA CLASSIFICAZIONE Enzimi con > 40% di identità sono assegnati ad una famiglia con numero arabo (1, 2, 3, ecc) Quelli con oltre > 50% di identità vengono assegnati ad una sottofamiglia designata da una lettera (A, B, C, ecc) Ogni successiva isoforma con > 55% di identità è designata da un ulteriore numero arabo (1, 2, 3, ecc)

  13. Ogni isoforma di P450 catalizza più substrati; un substrato (es. caffeina) può essere metabolizzato da più isoforme

  14. FEGATO E CITOCROMO P450 % del totale % di farmaci metabolizzati per ossidazione P450 3A4/5 >30 50 2D6 2 30 2C9 20 10 1A2 13 4 2C19 18 2 2E1 7 2 2A6 4 <1

  15. VARIABLE EXPRESSION OF CYP3A4/3A5 IN HUMAN LIVER Lamba et al, Adv Drug Del Rev 54, 1271, 2002)

  16. CYP3A5 CYP3A4 MUTATIONS IN THE CYP3A4/3A5 GENES Lamba et al, Adv Drug Del Rev 54, 1271, 2002)

  17. POLYMORPHIC CYP2D6 MEDIATED HYDROXYLATION N. of Subjects Extensive metabolism Poor metabolism Ultrarapid metabolism Cut off Debrisoquin:4-Hydroxydebrisoquin Metabolic Ratio Weinshilboum, NEJM 348, 529, 2003

  18. NORTRIPTYLINE BLOOD LEVELS CHANGE AS A FUNCTION OF THE NUMBER OF CYP2D6 GENES Dalén et al, Clin Pharmacol Ther 63, 444, 1998

  19. Fattori esterni Patologie (affezioni epatiche, renali ecc.) Fatt. ambientali/dietetici Farmaci

  20. Alcune centinaia di sostanze sono “induttori” metabolici L’induzione può avvenire per: Controllo trascrizionale (aumento mRNA) Controllo post-trascrizionale (stabilizzazione mRNA, aumento traduzione) Controllo post-traduzionale (aumento della capacità catalitica dell’enzima o della sua stabilità)

  21. Esempi di “induttori” metabolici FARMACI (es. barbiturici, fenitoina, antiistaminici, rifampicina, anestetici generali) AGENTI TOSSICI (es. alcol cronico, insetticidi clorurati, idrocarburi aromatici policiclici)

  22. “Inibitori” metabolici • Agiscono attraverso: • competizione per uno o più citocromi • inibizione enzimatica

  23. TWO DRUGS CAN BIND: THE SAME CYP450 (INTERACTION) TWO DIFFERENT CYP450s (NO INTERACTION)

  24. FLUVASTATIN MODERATELY INCREASES DICLOFENAC LEVELS with fluvastatin 2C9 substrate

  25. SUCCO DI POMPELMO RIDUCE LA PROTEINA CYP 3A4 e mRNA NELL’INTESTINO Lown et al, J Clin Invest 99, 2545, 1997

  26. IL SUCCO DI POMPELMO PROGRESSIVAMENTE AUMENTA I LIVELLI DI FELODIPINE (10 mg/g) 5 g pompelmo tid 1 bicchiere di pompelmo acqua Lown et al, J Clin Invest 99, 2545, 1997

  27. 3A4 2A6 2D6 2E1 1A2 2C19 2C9 Gemfibrozil concentration (mM) GEMFIBROZIL POTENT SELECTIVE INHIBITOR OF CYP2C9 ON HUMAN LIVER MICROSOMES CYP isoform activity (% of control) Wen et al, Drug Metab Disp 29, 1359, 2001

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