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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（ adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称，简称皮质激素（ corticosterioids)

第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（ adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称，简称皮质激素（ corticosterioids). 内分泌系统的调节. 目的： 保持恒定的细胞环境，维持正常的生命活动 组成： 内分泌腺、内分泌细胞 分泌物质： 激素（ hormones). 激素分类. 甾体化合物： 糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、 Vd 肽和氨基酸衍生物. 药物影响内分泌系统方式. 1. 应用激素替代或增加天然激素作用 2. 应用激素获取特殊反应： 抗炎等 3. 应用药物改变特定激素的浓度

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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（ adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称，简称皮质激素（ corticosterioids)

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Presentation Transcript

  1. 第29章肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrencortical hormones)是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称，简称皮质激素（corticosterioids)

  2. 内分泌系统的调节 • 目的：保持恒定的细胞环境，维持正常的生命活动 • 组成：内分泌腺、内分泌细胞 • 分泌物质：激素（hormones)

  3. 激素分类 • 甾体化合物：糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、Vd • 肽和氨基酸衍生物

  4. 药物影响内分泌系统方式 • 1.应用激素替代或增加天然激素作用 • 2.应用激素获取特殊反应：抗炎等 • 3.应用药物改变特定激素的浓度 • 4.调节激素分泌

  5. 一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 • 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；11-去氧皮质酮等；皮质酮） • 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） • 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 外 内 肾上腺皮质

  6. 二、化学结构及构效关系

  7. 肾上腺皮质激素基本结构

  8. 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 • 基本结构为甾核 • C3的酮基 • C4-5的双键 • C20的羰基

  9. 盐皮质激素化学结构 C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联

  10. 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱

  11. C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

  12. 第一节 糖皮质激素

  13. 分 泌 调 节 • 下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节 • （促肾上腺皮质激素释放激素CRH-促肾上腺皮质激素ACTH-皮质醇调节系统调节） • 下丘脑 CRH 垂体前叶 +ACTH 皮质醇合成

  14. 皮质调节系统 下丘脑-垂体前叶-肾上腺

  15. 反馈调节通路 • 正反馈调节 • CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； • ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； • 肾上腺皮质激素发挥外周作用 • 负反馈调节 • 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH • 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放

  16. 激素调节 • 阿片肽：张力性-CRH分泌 • 长反馈：糖皮在下丘脑和垂体-ACTH • 短反馈：ACTH对CRH的负反馈调节 • 垂体肾上腺素系统的激活：心理因素、过冷/热、损伤、感染等

  17. 体内过程 • 口服、注射均可吸收 • 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 • 90%以上与血浆蛋白结合 • 80%与皮质激素结合球蛋白（CGB）特异性结合 • 15%与白蛋白结合 • 人工合成品可与转运蛋白结合

  18. 影响CBG合成的因素 • 雌激素促进CBG在肝中合成 • 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 • 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多

  19. 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 • 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 • 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 • 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量

  20. 生理效应 • 糖代谢 • 升高血糖（促进糖异生，糖原合成 ↑） • 蛋白质代谢 • 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制；血清中氨基酸、尿中氮↑ ） • 脂肪代谢 • 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ↑ ，脂肪重新分布 • 水盐代谢 • 潴钠排钾；利尿；低血钙 • 核酸代谢 • 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取

  21. 药理作用 1. 允许作用 (permissive action) • 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； • 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用

  22. 2.抗炎作用 • 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） • 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 • 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

  23. 作用机制 -抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加脂皮质蛋白-1（lipocortin-1） 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽

  24. -抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1~6, 8; TNFγ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应

  25. -抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 -抑制诱导型一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)基因转录→NO↓ NO ↓→血浆渗出、水肿形成、组织损伤 -对炎症细胞凋亡的影响 →细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 →特异性核酸内切酶表达增高 →细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）

  26. 3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 • 免疫抑制作用机制 -诱导淋巴细胞DNA降解; -对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 -诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; -抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 • 抗过敏作用机制 -抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等

  27. 4. 抗毒抗休克作用 • 作用机制 • 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; • 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; • 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 • 提高机体对细菌内毒素的耐受力。

  28. 5. 其他作用 • 退热作用 • 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 • 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等数量减少

  29. 中枢神经系统 • 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性 • 消化系统 • 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 • 大剂量可诱发或加重溃疡 • 骨骼 • 骨质脱钙，骨质疏松

  30. 糖皮质激素受体(GR) • 由约800个氨基酸构成 • 其C端与GCS结合； • 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 • N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 • 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关

  31. GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 • 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 • 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应

  32. GR受体激活后的反应 • GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成

  33. 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响

  34. 临床应用 • 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 • 严重感染或炎症（合用足量抗生素） • 严重急性感染，伴血毒症； • 防止某些炎症后遗症。

  35. 自身免疫性疾病及过敏性疾病： • 风湿、类风湿性疾病 • 其他自身免疫性疾病 • 枯草热、血清热 • 血管神经性水肿 • 过敏性鼻炎、支气管哮喘 • 过敏性休克等过敏性疾病

  36. 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 • 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 • 局部应用 • 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 • 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎

  37. 七、不良反应 • 长期大量应用引起的不良反应 • 类肾上腺皮质功能亢进综合症； • 诱发或加重感染； • 消化系统并发症； • 心血管系统并发症； • 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； • 精神失常。

  38. 其他：负氮平衡； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）

  39. 停药反应 • 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） • 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）

  40. 八、禁忌症 • 严重精神病和癫痫； • 活动性消化性溃疡； • 骨折、创伤修复期； • 肾上腺皮质功能亢进； • 严重高血压，糖尿病，孕妇； • 抗菌药不能控制的感染等。

  41. 九、用法与疗程 • 大剂量突击疗法 • 严重中毒性感染、休克 • 一般剂量长期疗法 • 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 • 小剂量替代疗法 • 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 • 隔日疗法

  42. 第二节 盐皮质激素 • 醛固酮和支氧皮质酮它们能促进肾远曲小管Na＋、Cl－的重吸收和K＋、H＋排出。主要用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。

  43. 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药

  44. 一、促皮质素(ACTH) • 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； • ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； • 可控制自身释放 • 口服失效，只能注射应用 • 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 • 易致过敏

  45. 二、皮质激素抑制药 • 米托坦 • 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 • 美替拉酮 • 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松

  46. 第29章 肾上腺皮质激素 • 掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应与禁忌证 • 了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床应用

  47. 肝功能不良患者不宜使用的糖皮质激素是 • Ａ、可的松(cortisone)Ｂ、氢化可的松(hydrocortisone)Ｃ、氢化泼尼松(prednisolone hydroprednisone)Ｄ、地塞米松(dexamethasone)Ｅ、倍他米松(betamethasone)

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