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Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine

Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine Régulation intégrée du calcium et phosphates Sémiologies des désordres phospho-calciques Désordres du magnésium. Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier. INTRODUCTION. Calcium

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Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine

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Presentation Transcript

  1. Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine Régulation intégrée du calcium et phosphates Sémiologies des désordres phospho-calciques Désordres du magnésium Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier

  2. INTRODUCTION • Calcium • étroitement régulé(variations plasmatique max 10 %) • Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M) • Accumulation osseuse (hydroxyapatite) • Critique pour de nombreuses fonctions cellulaires • excitabilité neuromusculaire, • sécrétions hormonales et neurotransmetteurs • Second messager • coagulation • maintien du squelette • Phosphates • Concentration plasmatique variable • Concentrations intracellulaires élevés • Composition de l’os • Substrats phosphorylés (G6P) • Conduction nerveuse ca ca

  3. PARATHYROÏDES calcium sensor + Ca++ PTH _ calcium sensor Hormone peptidique (84 AA) Fragment N-term actif (1-34), c-term inactif Demie-vie courte 15 min N : 10-60pg/ml Sécrétion  par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC )  par élévation du Calcium (vit D) Ca Ph

  4. Calcium sensor Récepteur couplé protéine G Présent dans le rein: régulation de la calciurie Et les parathyroïdes: sécretion de PTH

  5. Parathyroïdes set point 1.10-1.15 mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible Sécrétion de PTH 0 50 % 100 1.35 1.15 Calcium ionisé

  6. Calcium sensor rein Soupape de sécurité: Indépendant de PTH Inhibe la réabsorption de calcium quand la calcémie est trop élevée Ca calcium sensor

  7. Mutations • Chez l’homme, Il existe des mutations activatrices (hypocalcémie) ou inactivatrices (hypercalcémie) de ce récepteur. • Les souris KO pour le CaSR ont une hypercalcémie sévère, une déminéralisation osseuse et une cyphoscoliose.

  8. PARATHYROÏDES (suite) Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)

  9. PARATHYROÏDES (suite) tend à augmenter la calcémie intestin: absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D) rein: réabsorption Ca et Mg (anse et TCD)  reabs phosphates(TCP et TD), bicarbonates (TCP)  synthèse 1-25(OH)2D os: libération du Ca (par activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage) Vit D Ca++ Ca++ Ca Pi Pi

  10. VITAMINE D Hormone stéroïde, provenance peau et alimentation Foie Rein Cholecalciférol (D3) 25OHD3(TCP) 1-25(OH)2D3 24-25(OH)2D3 UV

  11. VITAMINE D (suite) Deux détérminants: 25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèle Stockée dans tissu adipeux et foie 1-25(OH)2D3 hypocalcémie, déficit vit D Synthèse stimulée par  PTH (1a-hydroxylase)  Phosphate intracellulaire, Mg Dépend de âge, masse néphronique Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve) 1-25 (OH)2 =5 heures (forme active)

  12. Vit D Composition lipidique Ca ATP Ca CaBP VITAMINE D (suite) Récepteurs nucléaires Intestin:absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins Rein:  réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH réabsorption Ph Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène En excès:  la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH  mobilisation du calcium de l ’os Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph

  13. CALCITONINE Hormone peptidique 32 aa Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires) modulée par calcémie ( par hypercalcémie), hormones digestives ( par CCK, Glucagon, gastrine) Os:  résorption ostéoclastique  mobilisation calcium Rein:  réabsorption Ca anse et TCD Intestin:?

  14. CALCITONINE (2) Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte Thyroïdectomie: pas de symptomatologie Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde (flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie) Rôle chez le fœtus (apport de calcium) traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)

  15. CALCITONINE (3) 100 unités/j Intramusculaire ou souscutané Effets secondaires Nausées bronchospasme Irritation locale urticaire Flushs anaphylaxie Résistance au traitement Primaire Secondaire +++ > à 50 % des patients ont des AC à 6 mois

  16. Os rein intestin PTH remodelage réabs Ca effet indirect  réabs Phvia vit D Vit D minéralisation réabs Caabsorbtion  résorption réabs Ph Ca et Ph (+ PTH) CT résorption réabs Capas d’action

  17. Homéostasie du calcium • Le maintien de l'homéostasie calcique au long cours dépend avant tout de l'adaptation de l'absorption intestinale du calcium aux besoins de l'organisme, et de l'équilibre entre accrétion et résorption osseuses et de l'excrétion urinaire de calcium. • Chez l’adulte sain un bilan nul des entrées et sorties du calcium est contrôlé par un système endocrine puissant dont le but est double : • - Maintenir la calcémie dans des limites normales très étroites, • - Conserver les stocks calciques du tissu osseux.

  18. ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA 2 mEq = 1 mmol = 40 mg Ca lié (albumine) ~ 40% : 1,0 mmoles/l Ca UF ~ 60% : 1,4 mmoles/l Ca total ~ 2,4 mmoles/l Ca++~ 1,15 mmoles/ 2,3 mEq/l Ca complexé ~ 0,25 mmoles/l (citrates) 50% 10% Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie) et hyperphosphrémie

  19. Répartition du calcium

  20. Les besoins en calcium selon l ’âge

  21. ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1) Absorption nette de Ca (mmoles/kg/j) 0.25 20% des apports (Carences d’apport possible) 0 Apports alimentaires Ca (mmoles/kg/j) 0.25 0.5 0.75 Iléon : 35% Duodénum-jejunum : 65%

  22. ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2) • Régulée • Vit D   absorption • Cortisol absorption PT L ADP CBP ATP Ca2+ Non Régulée 1 mM • flux passif d'absorption [Ca] lumière intestinale  Phosphates oxalates Ca2+ ~ 10-7M Ca2+

  23. PT L ADP ATP Ca2+ Ca2+ CALCIUM ET REIN Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique (- protéines) Réabsorption tubulaire du Ca98 % EF ~ 2% 50 %TCP dépendante du Na indépendante de la PTH 50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na stimulée par la PTH Inhibée par le calcium sensor

  24. Bilan du Calcium Autres cellules 1350 mmol 25 mmol/j Os: 32500 mmol (99%) labile 125 mmol Interst. 14 mmol PTH Plasma 9mmol Calcémie 2.4 mM Cai++ 1.20 mM Vit D, GH, E2 10 + 7 Vit D 5 20% + 7 5 Phosphates oxalates 20 mmol/j PTH Cortisol FT3 + filtré 238 mmol/j réabsorbé 233 mmol/j 98% + PTH Calcium sensor Excrétion urinaire 5 mmol/j

  25. Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium •  Sécrétion de PTH • excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os Synthèse 1-25 OH • Absorbtion intestinale • calcémie

  26. Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium •  Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH Absorbtion intestinale  calcémie

  27. Hypoparathyroidie primitive •  Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH  Absorbtion intestinale  calcémie

  28. Hyperparathyroidie primaire •  Sécrétion de PTH  excrétion rénale  Mobilisation Ca++ os  Synthèse 1-25 OH  Absorbtion intestinale  calcémie (Calcium sensor)

  29. REPARTITION DU PHOSPHATE • Liquide extracellulaire 1% • [Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/H2PO4 = 4 • (la concentration plasmatique est assez peu régulée) • 2. Cellules 3200 mMol 14% • [Pi] ~ 0,6 mM 90% organique concentrations élevées • (relargué dans le plasma si cellules lésées) • 3. Os 19 000 mMol 85 % • 85% sous forme hydroxyapatite • 15% sous forme de phosphate de calcium amorphe • (Les phosphates sont principalement osseux)

  30. ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré ( pas de carences d’apport) Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++) Mécanismes - paracellulaire passive: apports importants en Pi - transcellulaire active: si apports faibles en Pi entrée apicale cotransporteur Na-Pi stimulée par 1,25(OH)2D3 l'hypophosphatémie Inhibé par le calcium Pi

  31. COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE • Excrétion fractionnelle: 10-20% (80-90 % réabsorbé) • Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasmacar liaison protéines du plasma) • 2. Réabsorption tubulaire • - TCP : 60-70% de la charge filtrée • régulé: Tm • - TCD: 5-10% de la charge filtrée PT L K+ 2 Na+ Na+ HPO42- HPO42- 2 Na+ HPO42- A-

  32. REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi • Augmentation des besoins • (grossesse, lactation, croissance GH) • Régime pauvre en Pi •  réabsorption (excrétion de Pi <1%) • 3. Vitamine D  réabsorption • 2.PTH réabsorption • 4. Acide base • acidose chronique réabsorption (AT) • Alcalose métabolique chronique  réabsorption

  33. Autres cellules 3200 mmol Bilan des Phosphates Os: 19000 mmol 45 mmol/j Vit D E2, GH Interst. 10 mmol + 7 plasma 3.5 mmol/l (1 mmol/l inorganique) 36 7 Vit D 30 PTH H thyr cortisol + + 6 15 mmol/j filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80-90% TmPi + Vit D Apports A/B - PTH Excrétion urinaire 30 mmol/j

  34. Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi • Calcémie Synthèse 1-25 OH • PTH • excretionPi Absorption intestinale • Pi plasmatique

  35. Hyperphosphatémie/ augmentation des apports en Pi  Calcémie  Synthèse 1-25 OH  PTH  excretionPi  Pi plasmatique

  36. Désordres du bilan phosphocalcique calcique Explorations calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie, créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h ECG dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2) Radiographies osseuses, osteodensitométrie échographie, scintigraphie des parathyroïdes

  37. HYPERCALCEMIE Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie) Cai++> 1.2 mmol/l Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l

  38. Signes d ’hypercalcémie: - digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique - neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma - cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardie TDR+++: risque de TV (danger digitaliques)

  39. Signes d ’hypercalcémie (suite): • - rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie • alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie) • insuffisance rénale, lithiases • Chondrocalcinose (pseudo-goutte) • Autres calcifications métastatiques • peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux

  40. Causes: 1) Hyperparathyroidie Adénome (90%) ou hyperplasie formes familiales, tertiaire (IRC) • Signes cliniques: • - Souvent asymptomatique • - Signes d ’hypercalcémie • - calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx) • - Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose) • Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) • kystes, douleurs, fractures

  41. Biologie PTH  Ca++  Ph CaU (alors que EF ), PhU acidose hyperchlorémique rare  1-25 (OH)2D  Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie Imagerielocalisation des adénomes échographie scintigraphie au MIBI retentissement Rx osseuses, ASP ostéodensitométrie Dg hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)

  42. scintigraphie des parathyroïdes

  43. Ostéite fibrokystique : un signe d'hyperparathyroïdie devenu exceptionnel Résorption sous-périostée particulièrement visible sur le bord radial des phalanges et les houppes ; calcinose extra-osseuse (métacarpo-phalangienne de l'index)

  44. 2) Anomalies du calcium sensor • - hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice ) • - Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes) • - Acquises (Autoimmune) • - Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTH • PTH inappropriée à la calcémie • Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénale • Qui est également inappropriée à la calcémie

  45. Autres causes: PTH  3) Cancers Fréquent ( 50 % des hypercalcémies) types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomes non synonyme de métastases oseuses mécanisme:  résorption osseuse par - cellules tumorales (métastases lytiques) - facteur activant les ostéoclastes (cytokines) - sécretion de PTH rp Biologie Ca++, CaU  PTH ( PTHrp, Ph  )  hydroxyprolinurie

  46. PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissus Non régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents.. Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente

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