Moderní přístupy v léčbě roztroušené sklerózy

1. Moderní přístupy v léčbě roztroušené sklerózy Pavel Hradílek MS centrum Nerurologická klinika FN Ostrava

2. Strategie a taktika léčby • Existují určité principy, pravidla a postupy v léčbě RS dané zejména výsledky velkých mezinárodních multicentrických studií • Individualizace léčby podle osobnosti pacienta, jeho obecné snášenlivosti léků, jejich nežádoucích účinků, podle fáze choroby, jiných přidružených chorob…

3. Co máme k dispozici standardně ? • Léčba ataky: • methylprednisolon (SoluMedrol), většinou v dávce 2,5-5 g na ataku – nejlépe i.v., výjimečně p.o. není-li dostatečné žilní řečiště • IVIg – výjimečně jako lék druhé volby u pacientů, kteří netolerují SoluMedrol • plazmaferézy – výjimečně při těžké atace nereagující na kortikoidy

4. Co máme k dispozici standardně ? • Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): • Orální – tabletková forma: • kortikoidy (Prednison, Medrol) • imunosupresiva (azathioprine – Imuran, Azaprine, cyclophosphamid, metothrexate, cyclosporin, mycophenolate-mofetil)

5. Co máme k dispozici standardně ? • Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): • Parenterální – injekční, infuzní forma – léky první volby: • interferony beta (Avonex, Rebif, Betaferon, Extavia) • glatirameracetát (Copaxone)

6. Kriteria k léčbě IFN-beta a GA • Diagnóza atakovité formy RS podle platných revidovaných McDonaldových kriterií (2005) • Nutnost vyšetření mozkomíšního moku • Aktivita nemoci (2 ataky/rok nebo 3 ataky/2 roky) • EDSS 0-4,5 • Nově – možno léčit Betaferonem, Extavií nebo Avonexem i nemocné po CIS s vysokým rizikem progrese nemoci (nález OP v likvoru a výrazné změny na MR mozku při prvotních potížích) • Schopnost pacienta spolupracovat při léčbě

7. Co máme k dispozici standardně ? • Léky ovlivňující přirozený průběh choroby (DMD – disease modifying drugs): • Parenterální – injekční, infuzní forma – léky druhé volby: • monoklonální protilátky (natalizumab - Tysabri) • IVIg • kortikoidy (v chronickém schematu) • cytostatika (mitoxantron – Refador, cyclophosphamid)

8. Kombinace léků • Důvody pro kombinaci: • zvýšení účinku • snížení nežádoucích účinků • V rámci kombinace nutno respektovat: • indikační kritéria • mechanismus účinku jednotlivých léků • žádoucí i nežádoucí účinky jednotlivých léků • tolerabilitu nemocného k jednotlivým lékům • přidružené nemoci

9. Co očekáváme od nového léku ? • především bezpečnost – tj. nízký výskyt nežádoucích účinků a jejich nízká závažnost • vysokou účinnost – příznivé a zejména dlouhodobé ovlivnění sledovaných parametrů nemoci • jednoduchost aplikace (způsob podání (tablety x injekce x infuze), frekvence podávání, manipulace s lékem, jeho uskladnění…)

10. Jak se nové léky vyvíjejí ? • Cesta je složitá a dlouhá… • Identifikace vhodné molekuly • Vyzkoušení toxicity na zvířatech • Stanovení tolerability na zdravých jedincích – fáze I klinických studií • Stanovení nejúčinnější dávky u nemocné populace – fáze II klinických studií • Průkaz skutečné účinnosti a bezpečnosti na velkém souboru nemocných (stovky až tisíce) - fáze III klinických studií • Na základě statistického zpracování dat uvedení léčiva na trh, otázka ceny, úhrady pojišťoven…

11. Které nové léky se v současné době vyvíjejí ? • Monoklonální protilátky • Nová orální léčiva (tablety)

12. Monoklonální protilátky - MABs • Kvalitativně zcela nový druh léčby: • Patofyziologickým mechanismem účinku • Způsobem podání • Účinností • Nežádoucími účinky • Poprvé identifikovány Kohlerem a Milsteinem v r. 1975 • Dosavadní použití zejména v transplantologii, onkologii, revmatologii, gastroenterologii

13. Natalizumab (TYSABRI) • První a zatím jediná MAB oficiálně schválená v ČR k léčbě vysoce aktivní relaps-remitentní formy RS • Podává se v iv. infuzi na 60 minut v dávce 300 mg každé 4 týdny • V současné době plná úhrada pojišťovny u indikovaných pacientů (tedy těch, kteří splnili kriteria pro léčbu)

14. Indikační kriteria • Jako lék druhé volby – u pacientů s vysoce aktivní RR formou RS, u kterých selhala terapie léky první volby (IFN-beta, GA) – tedy nedošlo během alespoň půlroční terapie k poklesu relaps rate • Zcela výjimečně jako lék první volby - u pacientů s vysoce aktivní RR formou RS (alespoň 2 relapsy/rok) + vysoká aktivita na MR (přítomnost Gd+ lézí nebo výrazný nárůst počtu a objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR mozku)

15. PML • Vzácné rychle progredující onemocnění bílé hmoty s fatálním koncem • Souvislost s JC virem • Klinicky – obraz deteriorace intelektové, motorické, senzitivní a vizuální • MR diagnostika je velmi obtížná • Likvor nemá zánětlivou buněčnou formuli, vzácně jsou přítomny oligoklonální pásy • Možnost vyšetření likvoru na JCV DNA sekvenci pomocí metody PCR (90% senzitivita)

16. PML – MRI obraz

17. Alemtuzumab (Campath) • Nyní ve fázi III klinického vývoje pro nemocné s RS • Mechanismem účinku je lymfocytární deplece (T i B), která je dlouhodobá • Příznivý způsob podávání - intravenozně 12 mg/den na 3-5 dní 1x ročně • Účinnost– velmi vysoká, ve srovnání s Rebifem 44 ug 3x týdně redukce relaps rate o 75% a progrese nemoci v EDSS o 60% za 2 roky • Nežádoucí účinky – riziko rozvoje autoimunitních nemocí (zřejmě cestou B-buněk)

18. Rituximab (Rituxan), ocrelizumab, ofatumumab • Anti CD20 transmembránová protilátka (na povrchu B-lymfocytů) • Mechanismem účinku je deplece B-lymfocytů • Velmi pozitivní efekt na snížení relaps rate i na MRI parametry • Dosud používán u některých typů lymfomů, RA a příznivé účinky ukazuje i u NMO • Hlavní nežádoucí účinky: • v souvislosti s aplikací infuze • infekční komplikace

19. Daclizumab (Zenapax) • Humanizovaná monoklonální anti-CD25 protilátka • Používána v transplantologii, původně vyvíjena pro léčbu leukemie • Zkušenosti u RS dosud krátké • Proběhlo několik studií fáze I a II – většinou se jednalo o populaci nemocných, u nichž selhala léčba IFN-beta a jejich nemoc byla stále velmi aktivní – u těchto pac. nejprve add-on therapy daclizumabem a dále pak monoterapie • Nežádoucí účinky – uroinfekty, přechodná elevace JT, cefalea, obstipace, transientní rash

20. Nová orální léčiva - tablety • Co si od nich slibujeme: • především komfort podání léčiva pro pacienta • samozřejmě vysokou účinnost • nízkou frekvenci nežádoucích účinků • měly by zvýšit adherenci (přilnavost) pacienta k léčbě

21. Fingolimod • modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru • uzavírá lymfocyty cirkulující v periferní krvi do lymfatických tkání a snižuje tak i jejich průnik do CNS • nepostihuje paměťové buňky ani systémovou odpověď na virovou infekci • významně snižuje počet atak i nález na MR mozku • možné nežádoucí účinky: snížení pulsu, infekce, mírné snížení plicní kapacity, vzácně oční (makulární edém) a kožní (některé kožní nádory) komplikace

22. Laquinimod • modulace klíčových procesů imunitního systému • imunomodulační efekt v CNS • ukazuje se být účinný i u jiných autoimunitních chorob: lupus, inzulin-dependentní DM, Crohnova choroba, revmatoidní artritis, Guillain-Barré syndrom • významně snižuje počet atak i nález na MR mozku • možné nežádoucí účinky: přechodné zvýšení JT v závislosti na dávce

23. Teriflunomid • imunomodulační látka, inhibitor syntézy pyrimidinu • aktivní metabolit leflunomidu, který je již od r. 1998 registrován pro terapii revmatoidní artritidy • významně snižuje počet atak i nález na MR mozku • možné nežádoucí účinky: přechodné zvýšení JT bez závislosti na dávce

24. Cladribin • imunosupresivní látka podporující selektivní programovanou smrt aktivovaných lymfocytů • ukazuje se být účinný i u některých zhoubných onemocnění: lymfoproliferativní lymfom, leukémie z chlupatých buněk • významně snižuje počet atak i nález na MR mozku • možné nežádoucí účinky: potlačení funkce kostní dřeně a zvýšená vnímavost k virovým infekcím

25. Fumarát • duální účinek protizánětlivý a neuroprotektivní • ochrana neuronů před oxidativním stresem, ochrana hematoencefalické bariery, podpora integrity myelinu v CNS • významně snižuje počet atak i nález na MR mozku • možné nežádoucí účinky: bolest hlavy se zčervenáním, bolest břicha

26. Vitamin D

27. Vitamin D • vitamin D má ochranný efekt proti rozvoji RS • u pacientů s těžším postižením v rámci RS (vyšší EDSS) byla prokázána nižší hladina vitaminu D • větší ochranné imunomodulační účinky byly zjištěny u žen • možný pozitivní léčebný vliv těchto účinků na RS • významné zdroje – Slunce, strava

28. Shrnutí • Zatím máme k dispozici léky relativně účinné, které známe dlouho a známe dostatečně i jejich bezpečnostní profil • díky novým lékům se nám dostává do rukou velmi mocný nástroj pro léčbu RRMS • je až impozantně účinný a většinou s velmi malou frekvencí nežádoucích účinků ALE • pokud se takové objeví, mohou být velmi závažné až fatální • o co větší je účinek nových léčiv, o to větší je také jejich cena…