KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI

1. KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI Doc. dr Srdjan Milovanović, psihijatar Asist. dr Olivera Vuković, psihijatrar Medicinski fakultet, Beograd

2. 1952. - Henri Laborit, pariski hirurg, uvodi antihistaminik hlorpromazin u anesteziju, kao adjuvant primećuje da deluje umirujuće na agitirane pacijente nagovara psihijatre da ga isprobaju u lečenju shizofrenije prvi lek u tretmanu shizofrenije otkriven “zahvaljujući” neželjenim dejstvima antihistaminika!!! Slučajno otkriće antipsihotikapočetak ere psihofarmakologije

3. Pierre Deniker & Jean Delay psihijatri... potvrdjuju efikasnost hlorpromazina u poboljšavanju psihotičnih simptoma 1954 uvodjenje hlorpromazina St. Anne Hospital Paris, France “Po prvi put možemo da razgovaramo sa svojim pacijentima!” Pierre Deniker

4. Antipsihotici: pomak u psihijatrijskom lečenju Hlorpromazin uveden 1954 1960: poslednja lobotomija

6. FARMAKOLOŠKE STUDIJE • u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih efekata psihofarmaka - danas, savremeni psihofarmakolozi istražuju određene procese i mehanizme koji se odvijaju u CNS-u. • - OSNOVNI PRINCIPI • eksperimentalni dizajn - kompletni metodološki postupak koji sadrži tehniku i tehnologiju njegovog izvođenja • princip: dobre kliničke prakse • prioritet: dvostruko slepe-studije • pretklinička i klinička istraživanja

7. DUPLO-SLEPA PLACEBO KONTROLISANA STUDIJA

8. DOBRA KLINIČKA PRAKSA • Internacionalna Konferencija o Harmonizaciji promovisala je StandardeDobre kliničke prakse “zlatni standard” ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD i stručnjake iz farmaceutske industrije kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.

9. DOBRA KLINIČKA PRAKSA “zlatni standard” • medjunarodni etički i naučni standard za planiranje, sprovodjenje, zapisivanje i izveštavanje pri ispitivnajima koja se izvode na ljudima • poštovanje ovih standarda obezbedjuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštičeni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške deklaracije

10. DOBRA KLINIČKA PRAKSA HELSINŠKA DEKLARACIJA (1964) osnovni principi svih medicinskih istraživanja • Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi • Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association) • Helsinki 1964 godine  kasnije 5 revizija; poslednja revizija Edinburg 2000 godine

11. Claude Bernard, 1865Pet principa za istrazivacki rad u medicini • eksperiment na ljudskim bicima je dopusten jedino ako se na drugi nacin ne mogu pribaviti odgovarajuce informacije • mora se sprovoditi po striktnim metodoloskim uputstvima • sprovodi se uz saglasnost subjekta • ako steti subjektu, eksperiment mora da se prekine • prekida se na zahtev subjekta OVAKVI PRINCIPI ODRZALI SU SE DO DANAS

12. FARMAKOLOŠKE STUDIJE BAZIČNE STUDIJE (prekliničke) KLINIČKE STUDIJE OTKRIĆE FAZA IV FAZA I FAZA II FAZAIII 0 15 10 5 GODINE 11 – 15 godina LEK NA TRŽIŠTU IDEJA oko 20 godina

13. FARMAKOLOŠKE STUDIJE • od ukupnog broja – 116 antipsihotika, ispitivanih do 1972.god, jedna petina je uvedena u rutinsku lekarsku praksu • intenzivno se traga za tehnikama koje bi proučavale ponašajne fenomene viših nervnih delatnosti u životinja, koje bi dale bliže korelacije sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama u ljudi

14. Preklinička istraživanja • u psihofarmakološkim istraživanjima, ne postoji mogućnost direktnog prenošenja rezultata istraživanja sa životinje na čoveka • postoje pokušaji da se pronađu nove tehnikeza proučavanje bihevioralnih fenomena više nervne delatnosti kod životinja, koje bi dale bolju korelaciju sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama ljudi, ali je to još uvek u početnoj fazi

15. Preklinička istraživanja • Sinteza ili izolovanje aktivne supstance • Kvalitativna ocena aktivnosti – «screening» ili rešetanje • Kvantitativna analiza • Farmaceutska obrada leka

16. Klinička istraživanja kliničko ispitivanje leka • I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim (ili bolesnim) dobrovoljcima – mali broj. • II FAZA: ispitivanje na manjem broju izabranih bolesnika. • III FAZA: široko kliničko ispitivanje - ispitivanje na velikom broju bolesnika (faza kliničkog testiranja). • IV FAZA: uslovno puštanje leka u promet - praćenje

17. Klinička istraživanja I FAZA: • farmakološko ispitivanje leka na zdravim ili bolesnim dobrovoljcima – mali broj • određivanje biološke aktivnosti i metabolizma u čoveka • izvode je klinički farmakolozi 12 MESECI

18. Klinička istraživanja II FAZA: • ispitivanje na manjem broju bolesnika • trajanje: 12 MESECI • KLINIČKI FARMAKOLOZI I LEKARI-TERAPEUTI • IIa faza (rana II faza) – na malom broju bolesnika ustanovljava se potencijalna korist od ispitivanog leka i određuje raspon doza; • IIb faza (pozna II faza) – na većem broju bolesnika u toku dužeg perioda se određuje završni oblik leka i doziranje; novi podaci o metabolizmu

19. Klinička istraživanja III FAZA: • faza kliničkog testiranja - ispitivanje na velikom broju bolesnika u više istraživačkih centara i zemalja istovremeno • procena efikasnosti i podnošljivosti (stiču se iskustva o neželjenim efektima) u uslovima sličnim lekarskoj praksi • posle ove faze, može se reći šta novi lek predstavlja u odnosu na lekove koji se već primenjuju • trajanje 12 MESECI KLINIČKI ISTRAŽIVAČI

20. Klinička istraživanja IV FAZA • uslovno puštanje leka u promet • praćenje efikasnosti i podnođljivosti, posle puštanja leka u promet • traje nekoliko godina i služi za upotpunjavanje slike o delotvornosti i toksičnosti leka, tj. njegovoj bezbednosti 36 MESECI do beskonačno!

22. Apler A. BMJ 2011;1 Random effects meta-analysis of symptom responses for citalopram and placebo.

23. preduslov uspeha

24. Osnovna pravila • postaviti pravo pitanje: definisanje cilja istraživanja • odabrati odgovarajuću grupu ispitanika • odabrati odgovarajuću kontrolnu grupu • proceniti optimalan broj ispitanika • kriterijumi za uključenje u studiju • kriterijumi koje sprečavaju uključenje (ekskluzioni) • protokol

25. Protokol • način izvođenja studije • vremena pregleda, analiza, primene terapije • način izvođenja svakog pojedinačnog testa, analize, primene leka • obrazac za unos podataka o ispitaniku, verifikaciju izvršenog testa i vremena izvršenog testa i date terapije • obrazac za unos dobijenih rezultata učesce u kliničkom ispitivanju mentalni bolesnik potvrdjuje svojim pismenim pristankom, a lekar snosi zakonsku odgovornost u slučaju da dodje do incidenata

27. Postmarketinška studija ispitivanja efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina u bipolarnom afektivnom poremećaju

28. CILJ STUDIJE ispitivanje efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina u Bipolarnom afektivnom poremećaju u periodu od šest meseci

29. DIZAJN otvorena, multicentrična postmarketinška 6- mesečna studija, sa dozno-fleksibilnom primenom lamotrigina u Bipolarnom afektivnom poremećaju (BAP)

30. UZORAK • uzorak se sastoji od ambulantnih i hospitalizovanih pacijenta koji boluju od Bipolarnog afektivnog poremećaja u bilo kojoj fazi bolesti, muškog i ženskog pola, starosne dobi od 18 do 55 godina • dijagnoza se postavlja na osnovu MKB 10 kriterijuma

31. Kriterijumi za uključivanje • dijagnostikovani BAP sa prethodnim epizodama depresivnim i hipomaničnim i/ili maničnim; • starost pacijenta od 18 do 55 godina; • pacijenti ženskog pola u generativnom dobu treba da upotrebljavaju kontraceptivna sredstva;

32. Kriterijumi za isključivanje • zloupotreba i zavisnost od psihoaktivnih supstanci (uključujući alkohol) • pacijenti sa drugim psihijatrijskim bolestima ili ozbiljnim poremećajima kognitivnih funkcija • trudnoća i laktacija • poznata osetljivost na lamotrigin

33. Instrumenti procene • Young-ova skala za procenu manije (YMRS) • Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD) • Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS) • Globalni klinički utisak (CGI-S) • Skala neželjenih efekata

34. METODOLOGIJA Procena pomenutim skalama vršiće se: • nultog dana pri uključivanju u studiju (Vo) • 15 dana nakon primene terapije (V1) • potom za mesec dana (V2) • posle tri meseca (V3) • posle šest meseci (V4) V4 procena će se vršiti u svim slučajevima kada dodje do prekida terapije, bilo iz kog razloga

35. Prva vizita Prva vizita – uključivanje pacijenta: • Potvrda dijagnoze na osnovu MKB-10 kriterijuma • Proveriti ostale kriterijume za uključivanje i isključivanje u studiju • Informisani pristanak pacijenta • Upitnici: • Young-ova skala za procenu manije (YMRS) • Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD) • Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS) • Globalni klinički utisak (CGI-S) • Skala neželjenih efekata

36. Preostale vizite (druga-peta) • Upitnici: • Young-ova skala za procenu manije (YMRS) • Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD) • Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS) • Globalni klinički utisak (CGI-S) • Subskala procene poboljšanja (CGI-I) • Skala neželjenih efekata

37. Konkomitantna terapija • u toku težih maničnih stanja dozvoljena je upotreba antipsihotika u trajanju od najviše 6 nedelja • ukoliko postoji potreba dozvoljena je upotreba anksiolitika benzodiazepinskog reda i to lorazepam do 8mg dnevno u akutnim fazama • kod tezih poremećaja sna dozvoljena je upotreba hipnotika benzodiazepinskog reda (ukoliko pacijent već ne priuma lorazepam) • u depresivnim fazama nije dozvoljena upotreba antidepresiva, već samo studijski lek lamotrigin. • nije dozvoljena upotreba drugih psihostabilizatora niti antikonvulziva

38. Ordiniranje lamotrigina Lek se aplikuje na nultoj-bazičnoj viziti i to 25mg po priloženoj šemi do postizanja optimalne doze od 200mg dnevno. U samo nekim slučajevima doza se može povisiti do 300mg dnevno. VAŽNO JE NAPOMENUTI DA SE MORA VRŠITI TITRIRANJE PREMA ŠEMI DA BI SE IZBEGLA POJAVA RAŠA.

39. CENTRI U KOJIMA ĆE SE IZVESTI STUDIJA

40. Institut za psihijatriju KCS • Institut za mentalno zdravlje • Institut za psihijatriju VMA • Klinika za psihijatriju KBC „Dedinje“ • Klinika za psihijatriju KBC „Zvezdara“

41. Institut za psihijatriju KC Novi Sad • Institut za psihijatriju KC Kragujevac • Institut za mentalno zdravlje KC Niš • Specijalna psihijatrijska bolnica Gornja Toponica