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Hypertonie

Hypertonie. Aktuelles zur Therapie. Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com. Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg) . WHO/ISH -Richtlinien:. systolisch. diastolisch. Optimal < 120 < 80

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Presentation Transcript

  1. Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com

  2. Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg) WHO/ISH-Richtlinien: systolisch diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hochnormal 130-139 85-89 Hypertonie: milde (Grad 1) 140-159 90-99 - Grenzwerthypertonie 140-149 90-94 mittelschwere (Grad 2) 160-179 100-109 schwere (Grad 3)  180 110 isoliert systolische (ISH)  140 < 90 - Grenzwert-ISH 140-149 < 90 J Hypertens 17 (1999)

  3. Status Österreich • Strenge Grenzwerte (seit 1997) für die Selbstmessung • Hypertonie • über 135 mmHg systolisch und • über 85 mmHg diastolisch • Werte als Ergebnis von mindestens 30 (Selbst-) Messungen • Wenn mehr als 1/4 der Einzelwerte (= 7) über den Grenzwerten liegen  Hypertonie

  4. Prävalenz der HypertonieAbhängigkeit von Alter und Geschlecht Häufigkeit (%) Alter (Jahre) MONICA Project Augsburg, 1993

  5. Hypertonikerin Österreich suffizient behandelte Hypertoniker regelmäßig behandelte Hypertoniker Hypertoniker, denen ihre Erkrankung bekannt ist 200.000 500.000 750.000 1,5 Millionen Prävalenz und Behandlung Hypertonie in Österreich Schmeiser-Rieder et al., 1995

  6. HOT = Hypertension Optimal Treatment 105 100 95 90 85 80 erzielter diastol. Blutdruck (mmHg) 0 -5 - 82.6 mmHg -10 Kardiovaskuläre Risikoreduktion (%) -15 -20 -25 -30 Minimales CV-Risko bei 139/83 mmHg ! HOT-Studie: Optimaler Blutdruck Hansson, Lancet 1998

  7. Bedeutung des systolischen Blutdrucks lange Zeit unterschätzt

  8. Relatives Risiko für Tod durch KHK in Abhängigkeit vom Blutdruck tiefste 10% höchste 10 % Syst. <112 125 >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615

  9. Relatives Risiko für Tod durch Schlaganfall in Abhängigkeit vom Blutdruck tiefste 10% höchste 10 % Syst. <112 125 >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615

  10. Bedeutung der systolischen WirkungHypertonie – Subtypenverteilung 100 isolierte systolische Hypertonie systolische-diastolische Hypertonie 80 isolierte diastolischeHypertonie 60 Subtypenverteilung (%) 40 20 0 ³ 80 40-49 50-59 60-69 70-79 < 40 Alter (Jahre) Franklin et al. Hypertension 2001

  11. Männer Frauen 150 150 140 systolisch 140 systolisch 130 130 120 120 110 110 mmHg mmHg 100 100 diastolisch 90 90 diastolisch 80 80 70 70 60 60 80+ 50-59 40-49 70-79 30-39 18-29 60-69 80+ 50-59 40-49 18-29 70-79 30-39 60-69 Alter (Jahre) Alter (Jahre) Weiße (ohne Hispaniola) Das Problem des Hypertonikers ab 50ist die Systole ! Systolischer und diastolischer Blutdruck im Verlauf der Lebensdekaden Modifiziert nach NHANES III, 1991 bis 1994

  12. Pulsdruck als Risikofaktor • Differenz zwischen maximalem systolischem und minimalem diastolischem Blutdruck • Frühzeitiger Risikoindikator • Ursache z.B. verringerte Gefäßwandelastizität

  13. Pulsdruck als Risikofaktor Risiko einer Herzinsuffizienz bezogen auf den Pulsdruck Tertile 1: Pulsdruck 26-48 mmHg, Tertile 2: 49-60 mmHg, Tertile 3: 61-150 mmHg Framingham Heart Study; Ann.Intern.Med. 2003; 138:10-16

  14. Eprosartan & Pulsdruck: ETAPA-2 Pulsdruck in mmHg 3.133 Patienten; Ǿ RR 165,9/93,5 mmHg Modifiziert nach A.de la Sierra; Hipertension 2003; 20(2):56-62

  15. Risiko - 31% Risiko - 60% Senkung der Mortalität durch antihypertensive Therapie Mortalitätsrate / 1000 Personen p<0.001 n=77 n=36 n=132 n=105 Daten aus Framingham Heart Study Sytkowski et al., 1996

  16. Therapieschema bei arterieller Hypertonie Monotherapie Kalzium-antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker Diuretikum ACE-Hemmer Zweifach-kombinationen Diuretikum plus AT1-Blocker z.B. Eprosartan Kalzium-antagonist* Betablocker ACE-Hemmer oder Kalzium-antagonist* plus AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer Nach Deutscher Hochdruckliga *Untergruppen beachten!

  17. Regulation des Blutdrucks(vereinfacht) • Humoral: RAAS (Niere und lokal) • Neural: Sympathikus

  18. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Angiotensinogen Niere Renin Angiotensin I Sympathikus- aktivierung ACE NNR Angiotensin II Aldosteron Na+-Retention Vasokonstriktion Blutdruck 

  19. Beeinflussung des RAAS Angiotensinogen Renin Reninhemmer Angiotensin I Inaktive Bruchstücke ACE ACE-Hemmer ACE-Hemmer Bradykinin Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten + Vasodilatation - Husten AT1 AT2 B2

  20. ACEI - Nachteile • Angiotensin II entsteht auch unabhängig von ACE • Chymasen, Cathepsin G, t-PA, Tonin, CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme • Unvollständige Blockade des RAAS • Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) • Akkumulation von Bradykinin: günstig: Vasodilatation ungünstig: Reizhusten

  21. Alternative AII-Bildung Angiotensinogen Renin t-PA Cathepsin G Tonin Reninhemmer Angiotensin I Chymases Cathepsin G CAGE ACE ACE-Hemmer Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten AT1 AT2 t-PA = tissue plasminogen activator CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme

  22. Angiotensin II - Nachteile • Aktivierung von Wachstumsfaktoren für Gefäßmuskelzellen • Aktivierung von Makrophagen • Einwanderung von Makrophagen • Stimulation der Plättchenaggregation • Produktion von Superoxid • Förderung der Oxidation von LDL-Cholesterin

  23. Angiotensin II-RezeptorsubtypenFunktion AT2 • Antiproliferation • Zelldifferenzierung • Apoptosis ? AT1 • Vasokonstriktion • kardiale Kontraktilität  • Aldosteronfreisetzung • Proliferation (Herz, Gefäße) • zentrale Osmoregulation • Noradrenalinfreisetzung Chung et al., 1996

  24. AT1-RezeptorblockadePhysiologische Effekte Selektive Blockade derAT1-Rezeptoren Vermehrte Stimulation der AT2-Rezeptoren Angiotensin-II • Hemmung der Aldosteron-Produktion • Hemmung der Gefäßkontraktion • Abschwächung der sympathischen Stimulation • Abnahme der Stimulation von Wachstumshormonen • Hemmungder renalen Natrium- und Wasserretention • Antiproliferative Effekte, u.a. an Herzmuskelzellen • Regulierung des Zellwachstums bzw. der Zelldifferenzierung BLUTDRUCKSENKUNG

  25. NA NA NA NA - + NA NA NA NA NA NA NA Sympathikus: A-II-Wirkung Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse Noradrenalin- freisetzung  AT1 A II Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) A II A II Blutgefäß A II Systolischer BD  AT1 Vasokonstriktion

  26. Sympathikus: A-II-Blockade NA NA NA NA NA - + NA NA NA NA NA NA Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse Noradrenalin- freisetzung  AT1 Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) A II A II Blutgefäß  SystolischerBD AT1 Vasokonstriktion In therapeutischer Dosierung nur für Eprosartan gezeigt! Ohlstein et al., Pharmacol. 1997

  27. Angiotensin-II-Antagonisten Am Beispiel von Eprosartan Teveten®

  28. H N N N N COOH N N COOH OH S N N Cl Chemische Struktur der “Sartane” nicht-biphenylischer Typ biphenylischer Tetrazol-Typ Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan Eprosartan

  29. diastolisch systolisch 0 p <0.05 80 82 -3 73 60 -6 Abnahme Blutdruck im Sitzen (mmHg) -9 40 Responderrate (%) -11.9 -12.9 -12 -14.7 20 -15.5 -15 0 -18 Eprosartan (400-600 mg/Tag) Enalapril (5-20 mg/Tag) Eprosartan vs. Enalapril bei milder bis mittelschwerer Hypertonie 532 Patienten mit milder Hypertonie (DBP >95<114 mmHg) 26 Wo. behandelt Argenziano, Curr.Med.Res.Opin., 1999

  30. Eprosartan vs. Enalapril bei schwerer Hypertonie –5 –10 –15 –20 –25 –30 0 –5 –10 –15 –20 –25 Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) –21,2 –16,2 –20,1 –29,1 Eprosartan (n=59) Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) Enalapril (n=59) Mittlere Veränderung am Endpunkt der Studie im Vergleich zum Ausgangswert p=0,025 p=0,136 Eprosartan mindestens gleich wirksam wie Enalapril, systolisch signifikant stärker Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121

  31. Ein Dosistrick? • Häufige Kritik: „Alle vergleichen versus niedrige Enalaprildosen“ • Teveten tendenziell mehr Patienten in niedriger Dosis % der Patienten in den einzelnen Dosisgruppen Nach Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121

  32. Einmaldosis Eprosartan 1x1(n=78) Eprosartan 2x1(n=79) Placebo(n=80) 0 –2 –4 –6 –8 –10 Reduction in sitting diastolic blood pressure (mmHg) p<0.0001 Hedner et al, J Hypertens, 1999

  33. Chest pain Viral infection Injury Diarrhoea Dizziness Sinusitis Coughing Pharyngitis Rhinitis Myalgia Upper resp.tr. infect. Headache Placebo (n=352) Eprosartan (n=1202) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Patients reporting an adverse experience (%) Unerwünschte Erscheinungen (>2%): Eprosartan vs. Placebo Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999

  34. Verträglichkeit • Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. • Absetzrate wegen unerwünschter Ereignisse bei Eprosartan 4,1%, bei Placebo 6,5% Ref.: Austria-Codex Fachinformation

  35. Vergleich der A-II-As

  36. Substanz Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Nicht in Ö. nein ja (14%) nein nein ja nein Prodrug (akt. Metab.) komp./ Rezeptorhemmung kompetitiv nicht komp. nicht komp. nicht komp. nicht komp. nicht komp. Bioverfügbarkeit (%) 13 33 25 60-80 42 43 Nahrungseffekt nein minimal bis 40-50% nein nein nein Halbwertszeit (h) 5-9 2/6-9 6-7 11-15 4/9-10 bis zu 24h Proteinbindung (%) 98 98.7/99.8 95 90 99.8 99 Verteilungsvolumen (l) 13 34/12 17 53-93 9.1 500 nein ja nein ja ja nein Interaktion CYP 450 Elimination (hep./renal) 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2 Erhaltungsdosis (mg) 600 50-100 80-160 150-300 8-16 40-80 Trough/peak-Wert 67% 50-75% 66% 58-74% >80% 57-70% Pharmakologische Eigenschaften der AT1-Blocker

  37. Vergleich • Alle A-II-As sehr ähnlich • Geringfügige Unterschiede in chemischer Struktur und pharmakokinetischen Eigenschaften • Klinische Relevanz dieser Unterschiede nicht restlos geklärt

  38. Unterschiede (mögliche) Vorteile von Eprosartan • Chemische Struktur:Eprosartan einziger nicht biphenylischer A-II-AntagonistStärkere Affinität zum präsynaptischen AT1-Rezeptor?  Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede

  39. Unterschiede Vorteile von Eprosartan • Keine Interaktion mit Cytochrom P 450Deutlich verringertes Interaktionspotenzial

  40. Unterschiede Vorteile von Eprosartan • Hemmung des Sympathikus(Noradrenalin-Outflow) • Klasseneffekt, aber Dosisvorteil für Eprosartan • Verstärkte Wirkung auf systolischen Blutdruck • Schlaganfallprophylaxe ?

  41. Sympathikus - Substanzvergleich 40 30 20 Eprosartan (0.3 mg/kg) 10 Losartan (0.3 mg/kg) Änderung des diastolischen Blutdrucks vs Kontrolle (%) 0 Valsartan (0.3 mg/kg) -10 Irbesartan (0.3 mg/kg) -20 * i.v.10 min vor Stimulation (Akutwirkung) -30 -40 * p < 0.05 -50 Sympathikus-Stimulation bei 1 Hz (Tiermodell) Ohlstein, 1997

  42. Bestätigung durch neuen Vergleich Verhältnis* Verhältnis* der Sympathikus hemmenden Dosis zur direkten Gefäßwirkung. Redrawn from J. Balt, M-J Mathy, M. Pfaffendorf and P.A. van Zwieten, Journal of Hypertension 2001; 19: 2241 - 2250.

  43. Verträglichkeit der AT-1-Blocker im Vergleich mit anderen Antihypertensiva

  44. 20 Diuretika -Blocker und Kalziumantagonisten β ACE-Hemmer Angiotensin-II-Antagonisten 10 Nebenwirkungshäufigkeit (%) 0 Dosis Verträglichkeit von Antihypertensiva Ménard et al., 1997

  45. Angiotensin II-AntagonistenTherapie-Compliance nach 1 Jahr therapietreue Patienten (%) n=6567 n=5842 n=5094 n=4994 n=4226 Diuretikum A-II-A Ca-Antagonist ACE-Hemmer ß-Blocker Bloom, 1999

  46. Vorteile Eprosartan (Teveten®) Keine Biphenylstruktur (= vermutete Ursache für Unterschiede)  Duale Wirkung: RAAS + Sympathikus  Betonte Senkung systolisch Schlaganfall-Risikofaktor! Keine Interaktion mit Cytochrom-P450  Der preisgünstigste A-II-A

  47. „Alle Weisheit beginnt mit der Erkenntnis der Tatsachen.“ Cicero

  48. Laufende Forschung Eprosartan Rationale: Eprosartan  Sympathikus Systolischer Blutdruck Stroke Morbidity/Mortality Dämpfung des Sympathikus und Senkung der Schlaganfallmortalität im Tierversuch gezeigt  Klinische Überprüfung am Menschen läuft

  49. 100 80 60 Überlebensrate (%) 40 Eprosartan (60 mg/kg/d) 20 Placebo 0 0 2 4 6 8 10 12 Zeit (Wochen) Erster Test: Schlaganfallmortalität Spontaneously hypertensive - stroke prone rats Barone et al., Am.J.Hypertens., 1999

  50. Laufende Forschung zu EprosartanMOSES • Morbidität und Mortalität nach Schlaganfall Eprosartan vs. Nitrendipin in der Sekundärprophylaxe • Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) • 1.400 Hypertoniker nach SchlaganfallEssentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie(Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose) • 2 Jahre Therapie • Abschluss 2004

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