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Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos

Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos. “Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada ”. 26 de junio de 2012 CONPLEJO DE AUDITORIOS USB III Jornadas Galileanas. Simón E. López Sección de Química Orgánica Departamento de Química Universidad Simón Bolívar.

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Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos

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  1. Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos • “Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada” 26 de junio de 2012 CONPLEJO DE AUDITORIOS USB III Jornadas Galileanas Simón E. López Sección de Química Orgánica Departamento de Química Universidad Simón Bolívar

  2. Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos Ubicación: Piso 2, edificio de Química y Procesos Líneas de Investigación: . Diseño y Síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad biológica: -Antimaláricos -Anticancerígenos -Antichagásicos -Antileishmania . Síntesis Orgánica: Nuevas metodologías sintéticas para la obtención de compuestos heterocíclicos. . Química Organofluorada

  3. Dónde comenzó todo … Malaria: Un gran problema de salud pública • Infecciónparasitariacausadapor el género Plasmodia • Plasmodium (falciparum, vivax, malariae, ovale) • > 300 millones de casos/año • ~ 3 millones de muertes al año • (mayoríaniños <5 años de edad; 2003) • Desplieguealarmanate de resistencia a los medicamentostradicionales

  4. Resistencia a Medicamentos tradicionales para combatir la Malaria (2003)

  5. Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos Diseño y Síntesis de NuevosFármacosAntimaláricos: Fenotiazina-4-onas J. Med. Chem., 1997, 40, 2726-2732

  6. Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos Diseño y Síntesis de NuevosFármacosAntimaláricos: Floxacrine Belg. Patent. 818048, Hoechst, Feb. 13, 1975. Kesten, S.J., et. al. J. Med. Chem., 1992, 35, 3429-3447

  7. Diseño y Síntesis de NuevosFármacosAntimaláricos:

  8. Diseño y Síntesis de NuevosFármacosAntimaláricos: PrimerosInhibidores no-peptídicos de Falcipaína

  9. Diseño y Síntesis de NuevosFármacosAntimaláricos: Síntesisde 1-Aril -4H- 1,4-Benzotiazinas Sustituídas (USB-S1, 1998)

  10. Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas : Phosp. Sulfur and Silicon, 1998, 143, 53-61

  11. Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Phosp. Sulfur and Silicon, 2000, 156, 69-80. Magn. Res. Chem., 2000, 8, 386-387

  12. Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: AsistidaporMicroondas López, S.E.; Salazar, J.; Rebollo, O.; Restrepo, J. J. Heterocycl. Chem.,2005, 42, 1007-1010.

  13. Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Desulfonacióninesperada Phosp. Sulfur and Silicon., 2001, 175, 87-97

  14. Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Hidrólisis del éster Proyecto de GradoLic. Química: Bianca Pérez (2006)

  15. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico Lic. Edgar A. Valverde

  16. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico

  17. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico

  18. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico

  19. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico

  20. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico Análogos Deoxo de Isoquina Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB)

  21. Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencialantimalárico Activitidad excelente en ratones infectados con PlasmodiumYoelli. Muy buena actividad inhibitoria De la -hematina Análogos Deoxo de Isoquina Lic. Edgar A. Valverde (resultados sin publicar) Colaboración en la EvaluaciónBiológica: -Prof.a. Lilian Spencer (Dep. BiologíaCelular, USB) - Prof. Timothy Egan (University of Cape Town, South-Africa)

  22. Diseño y síntesis de derivados 1,4-Ftalacinas con potencialactividadAntichagas y Anti-Leishmania Análogos Deoxo de I1,4-ftalacinas Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB) Colaboración en la EvaluaciónBiológica y Análisis de RMN: -Dr. Xenón Serrano (IDEA) -Dr. Jaime Charris (Facultad de Farmacia, UCV)

  23. Diseño y síntesis de compuestos con potencial actividad anticancerígena Synthesis of 2-aryl-4(3H)-quinazolines: potential cytotoxic-antitumoral compounds 2-aryl-4(1H)-quinolones 2-aryl-4(3H)-quinazolinones Potent Cytotoxic-antitumoral activity, Inhibitor of Tubulin Polymerization J. Chem. Res. (S), 2000, 258-259. Heterocycl. Commun., 2001, 5, 473-480.

  24. 1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives 4(3H)-Quinazolinones Cytotoxic Activity Flavones Centaureidine (Polimnia fructicosa) Microtubule polymerization Inhibitors

  25. 1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives: Isostericchange Restrepo, J.; Pérez. Y.; Salazar, J.; Charris, J.; Arvelo F.; López, S.E. Heterocycl Commun, 2006,5, 341.

  26. PolyphosphoricacidTrimethylsilyl Ester: UsefulReagentforthepreparation of trifluoromethylsubstituted 1,2,4-benzothiadiazines López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J.; Salazar, J.; Charris, J.. J. FluorineChem. 2007, 128, 566. Review: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. J. Chem. Res., 2007, 497.

  27. X= Br, Cl, F Restrepo, J; Ortiz, S.; Salazar, J; López, S.E. Phosp. SulfurSilicon, 2011

  28. Dr. Helen Restrepo

  29. ColchicineBinding Pocket

  30. QuímicaOrganofluorada: ¿PorquéFlúor? . F: Elemento más electronegativo de la Tabla Periódica . Ocupa el lugar número 13 entre los elementos mas abundantes de la Tierra . Es el Halógeno más abundante . Sólo se conocen 12 productos naturales organofluoradosversus 3500 compuestos naturales organohalogenados conocidos. . F disponible en la naturaleza….. Posee una baja solubilidad: Agua de mar (1,3 ppm F- vs. 19,000 ppm Cl-) O´Hagan, D.; Schaffrath, C.; Cobb, S.L.; Hamilton, J.T.G, Murphy, C.D. Nature, 2002, 416, 279 Flúor: Un sustituyentecomún en compuestossintéticos con actividadbiológica

  31. Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal 20-25% de las moléculas utilizadas como principios activos farmacéuticos Contienen al menos un (1) átomo de Flúor en su Estructura Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 320-330. . Ocurrencia of Flúor como sustituyente en Productos Farmacéuticos Comerciales se incrementó de un 2% (1970) a 20% (2006) . 30% en Productos Agroquímicos (2006). . En EEUU: 09 de 31 fármacos aprobados por la FDA in 2002 fueron compuestos con al menos 01 átomo de F en su estructura Isambor, C.; Hagan, D.O. J. FluorineChem., 2006, 127, 303.

  32. Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (1-3 átomos de F) Efavirenz (Bristol-Myers Squibb; CF3, antiviral HIV) Análogo de la Epotilona B (26,26,26-F3-12,13-Desoxiepotilona B ; CF3, anticancerígeno) Derivados del ácido shikímico (CHF o CF2, antibacterianos) 14-valerato de N-trifluoroacetil- doxorubicina (CF3, anticancerígeno)

  33. Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (6-9 átomos de F) Torcetrapib (Pfizer; potente inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol; posee 2 grupos CF3)

  34. Efecto Estérico del Grupo Trifluorometilo . Flúor: Radio de van der Waals superior en 20% al del Hidrógeno . Grupo CF3: volumen estimado basándose en la comparación de las barreras rotacionales a lo largo del eje bifenilo de diversos bifenilos 1,1´-sustituídos Figura 2. Barreras Rotacionales en torno al eje de bifenilos 13a-c y 14a-b. • Leroux, F. ChemBioChem, 2004, 5, 644-649

  35. Efecto Lipofílico del Grupo Trifluorometilo grupo bis-trifluorometilfenilo mejora la penetración a través de la barrera hematoencefálica Aprepitant (Emend®, Merck; antiemético usado en quimioterapia, antagonista del receptor de neurokinina 1) • Humphrey, J. M. Curr. Top. Med. Chem., 2003, 3,1423–1435.

  36. Puente de Hidrógeno con F: Efecto sobre afinidad en receptores biológicos • Cantacuzene, D.; Kirk, K. L.; McCulloh, D. H.; Creveling, C. R. Science, 1979,204, 1217-1219.

  37. Efecto sobre el Metabolismo de Fármacos Figura 10. Bloqueo de la hidroxilación aromática con sustituyentes fluorados

  38. Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos Síntesis de 2-trifluorometil-4(1H)-quinolonas 1-(aril sustituídas) utilizandoclorurostrifluoroacetimidoilo J. Fluorine Chem. 2003, 120, 71-75

  39. Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos ¿Uso Potencial Agroquímico?

  40. Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos J. Fluorine Chem., 2003, 124, 111-113.

  41. Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos ¡Un solo paso! Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral USB, en curso)

  42. Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos PolyphosphoricacidTrimethylsilyl Ester: UsefulReagentforthepreparation of trifluoromethylsubstituted 1,2,4-benzothiadiazines a) López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J. ; Salazar, J. ; Charris, J.J. Fluorine. Chem., 2007, 128, 566-569.; b) Review Trifluoroacetylation in Organic Synthesis: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 414-432

  43. Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos Nuevos Agentes Trifluoroacetilantes Proyecto de Grado: Br. Tania Aguilera (Lic. Química,USB, en curso)

  44. Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos Síntesis de 2-trifluorometil-3-benzoil-indoles como Posibles fármacos citotóxicos-antitumorales Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 48, 5041 Proyecto de Grado: Br.EhiderPolanco (Lic. Química,USB, en curso)

  45. Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos Pregrado: Maria V. Godoy Carlos Canelón Edgar Valverde José Camacho Cicerón Yanez Oscar Rebollo Daniela Marcano Carolina Narvaez Henry Mora AudryeMartinez Alejandro Tse Ruth Molina Patricia Martínez Mariana Ferrer Henry Salazar Verónica Duran Claudia Machuca Luiney Sepúlveda Mónica Rosales Bianca Pérez COLABORACIÓN Prof. Jose Salazar (Dep. Chemistry, USB),Prof. Neudo Urdaneta (Dep. Chemistry, USB), Prof. Jaime E. Charris (Fac. Pharmacy, UCV), Prof. Jorge Angel (Dep. Chemistry, LUZ), Prof. Julio Herrera (USB), Prof. Diana Ajami (Dep. CellularBiology, USB), Prof. Mary Gonzatti (Dep. CellularBiology, USB), Prof. Lilian Spencer (Dep. CellularBiology, USB), Dr. Xenón Serrano (IDEA), Dr. Francisco Arvelo (IDEA), Dr. Fernando Giannini (Fac. Pharmacy & Biochem., UNSL, Argentina), Prof. Timothy Egan (Univ. Capetown, South-Africa), NationalInstitute of Health (Bethesda, USA), Prof. VictorSniekus (Queen´sUniversity, Canada), Prof. Erik Van derEycken (KU Leuven, Bélgica) Post-Grado: MonicaRosales (MSc, 2002) Ligia Llovera (MSc, 2009) Helen Restrepo (Dr, 2010) AngelRomero (Dr, en curso) Financiamiento: Decanato de Investigacion y Des., USB FONACIT (Caracas, Venezuela) Erasmus MundusÁnimo Chevereprogram

  46. ¿Preguntas? !Gracias!

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