Preventiv kardiologi Lipider

1. Preventiv kardiologiLipider Serena Tonstad Oslo universitetssykehus 22.11.12

2. Preventiv kardiologi- behandlinger Høyt blodtrykk Røyking Diabetes II Metabolsk syndrom Overvekt Økt LDL kolesterol

3. Økt LDL kolesterol er ateroskleroses viktigste årsak Årsaker Gener Kosthold Alder

5. 18 år med statin-studier 4S WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPSLIPID 1994 1995 1996 1998 First 5 forsøk viste reduksjon i morbiditet og mortalitetmot placebo MIRACL HPSPROSPERALL-HAT LLT ASCOT-LLA PROVE ITALLIANCECARDSA to Z 2001 2002 2003 2004 • Andre grupper • Fokus på andre høyrisiko-grupper • – akutt koronarsykdrom, eldre, hypertensjon, DM • Andre sammenlikninger • – mot usual care (ALLIANCE, ALL-HAT) • – Mot annen statin (PROVE IT, A to Z) Intensitet av statinbehandling hos pasienter med CHD Slag-pasienter Pasienter med høy CRP Pasienter med aorta stenose TNT IDEAL SPARCL JUPITER SEAS 2005 2006 2009-10

6. JUPITER – Rosuvastatin vs placebo hos pasienter med høyt CRP Placebo 0.08 Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69) P<0.00001 for endepunkt HKS død, slag, MI, Ustabil angina, revaskularisering 0.06 Cumulative Incidence Rosuvastatin 20 mg 0.04 0.02 Number need to treat 2 år =95 5 år ekstrapolert=25 0.00 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 Placebo 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

7. Hvilke lesjoner gir hjerteinfarkt? 100 100 14% 80 80 18% 60 60 68% Coronary stenosis before MI (%) 40 40 20 20 0 0 Ambrose1988 Little1988 Nobuyoshi1991 Giroud1992 All 4studies <50% 50%-70% >70% Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.

8. Total kolesterol = HDL kolesterol (~ 25%) VLDL kolesterol (~ 10%) LDL kolesterol (~ 65%) Friedewalds formel - kun hvis triglyserider < 4 mmol/l LDL kolesterol = (Total kolesterol) – (Triglyserider/2,2) – (HDL kolesterol)

9. Lipidtriaden Kylomikroner, VLDL, ogdereskatabolskerestpartikler (triglyserider) HDL LDL pro-aterogene anti-aterogene

10. Acetyl CoA HMG CoA HMG CoA Statin reductase Mevalonate 5-Pyrophosphomevalonate Isopentyl pyrophosphate Increased LDL receptor 3,3-dimethyl pyrophosphate expression Isoprenoids Geranyl pyrophosphate Farnesyl pyrophosphate Squalene Lanosterol Cholesterol ¯ Cholesterol (reg. pool) Protease LDLR-gene SREBP SRE

11. Plasmin Plasminogen Plasma Lp(a) Vessel b VLDL Wall Lp(a) LDL b VLDL Foam Cell HDL OxLDL LDL Oxidation HDL Macrophage Smooth Muscle Cells OxHDL Chemotactic Cholesterol Factors Athersclerotic Lesion

12. 4S-Placebo 25 Primær prevensjon Sekundær prevensjon 20 4S-Simvastatin LIPID-Placebo 15 CARE-Placebo Prosent av pasienter med koronar hendelse LIPID-Pravastatin HPS-Placebo 10 WOS-Placebo HPS-Simvastatin WOS-Pravastatin CARE-Pravastatin 5 AFCAPS-Lovastatin AFCAPS-Placebo 0 1,29 1,81 2,33 2,84 3,36 3,88 4,40 4,91 5,43 LDL kolesterol, mmol/L Relativ risikoreduksjon for HKS 22% per 1 mmol/L reduksjon i LDL C

13. Lipider: risikoverdier Totalkolesterol eller total/HDL kolesterol > 4 - 5 LDL kolesterol > 3 mmol/l (hvis veldig høy risiko, > 2) HDL kolesterol < 1,0 mmol/l (menn) < 1,2 mmol/l (kvinner) Triglyserider >1,7 mmol/l Andre prøver: apo B, apo A1, Lp(a)

14. SCORE Menn 10-års risiko for død av HKS Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

15. SCORE Kvinner 10-års risiko for død av HKS Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

16. Relative risk chart. Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

17. Lipidforstyrrelser: diagnoser • Familiær hyperkolesterolemi (1/300) • Familiær kombinert hyperlipidemi (2-3%) • Dyslipidemi relatert til metabolsk syndrom og til diabetes type 2 (svært hyppig) • Lavt HDL kolesterol, høye triglyserider • Polygenetisk og postmenopausal hyperkolesterolemi (med alder) • Hyper-lipoprotein (a)

18. Familiær kombinert hyperlipidemi Klinisk Mekanisme Biokjemi Genetikk • Økt risiko for koronar og perifer aterosklerose • Assosiert med høyt blodtrykk og insulinresistens • Hepatisk overproduksjon av VLDL • Nedsatt opptak av fettsyrer i fettceller • Moderat forhøyet LDL kolesterol og/eller triglyserider • Lavt HDL kolesterol • Høy apo B og små tette LDL • Fenotypen endrer seg over tid hos samme individ • Familiemedlemmer har ulike fenotyper • Autosomal dominant med utsatt ekspresjon • Ulike genetiske årsaker

19. Familiær kombinert hyperlipidemi kol. MI 55 ? kol. 10 år trig. trig. kol. trig. kol.

20. Polygenetiskog postmenopausal hyperkolesterolemi 180 Kvinner 160 Menn 140 LDL-Kolesterol 120 100 Mean values (mg/dl) 80 HDL-Kolesterol 60 40 20 VLDL-Kolesterol 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Age

21. Behandlingsmål Veldig høy risiko Høy - vanlig risiko Tilstrebe LDL C < 2,5 mmol/l hvis SCORE 5-10% eller LDL C 3,0 mmol/l hvis SCORE <1-5% • Etablert HKS, diabetes type 2, diabetes type 1 med målorganskade, kronisk nyresykdom, multiple risikofaktorer som gir SCORE 10% • Tilstrebe LDL C < 1,8 mmol/l

22. Lipidsenkende legemidler Kolesterolsyntesehemmere (statiner - flere) Simvastatin (toppdose: 40 mg) Atorvastatin (toppdose: 80 mg) Rosuvastatin (toppdose: 40 mg) Pravastatin (toppdose: 40 mg) Gallesyrebindede resiner (Questran, Lestid, Cholestagel) Kolesterolabsorpsjonshemmere (ezetimibe-Ezetrol) Nikotinsyre (Niaspan, Treadaptiv) Fiskeolje (Omacor og andre) Fibrater (ikke registrert i Norge)

23. Hvilken medisin til hvilken profil? Triglyseridnivå bestemmer: Obs sekundære årsaker til økte triglyserider (alkohol, fedme, diabetes type 2, noen medikamenter) Tg < 5 -bruk statin, evt. ezetimibe Tg >5-10 - fibrat, nikotinsyre, fiskeolje (oftest henvises)

24. Endringer i LDL C ved dobling av statin-doser 6% nedgang 6% nedgang Reduksjon i LDL-C (%) 6% nedgang 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Statin (mg) Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C.

25. Mindre enn forventet eller fallende effekt av statiner Tar pasienten medisinen? Til riktig tidspunkt? Sekundær hyperlipidemi? Hypothyreose Leversykdom Nyresykdom, spes. proteinuri Diabetes type 2 Økning i vekt? Forandring i kostholdet? Andre medisiner? Bivirkninger (libido, muskel, psykiske plager)?

26. Myopati Doseavhengig Ikke forskjell mellom ulike statiner i prinsippet Vær på vakt hos elder, folk med lav muskelmasse, ved utstrakt fysisk aktivitet, hypotyreose, diabetes, brukere av medikamenter som metaboliseres ved CYP3A4 Trenger ikke å ha økning i CK Kan føre til rhabdomyolyse (svært sjeldent) Økning i leverenzymer Doseavhengig Tilstrekkelig å følge ALAT Reversibelt ved seponering Mange med overvekt/fedme har økning i ALAT på forhånd – blir ikke verre ved statiner, heller bedre FDA har bestemt at leverenzymer trenger ikke å følges opp hvis OK 6-8 uker etter behandlingsstart Bivirkninger av statiner

27. Muskelsymptomer relatert til statiner Vanderberg & Robinson Curr Atheroscler Rep 2010

28. Spesielle pasientgrupper • Fertile kvinner • Gravide og ammende • Nyresvikt • Transplanterte • HIV

29. Kvinne f. 1984 Budsjettansvarlig, gift, 1 barn. Far døde 90, mor døde 54 av cancer, 2 av mors 3 søstre hadde hjerteproblemer men døde sent. 2 brødre av mor døde 60, ukjent årsak. Mormor hjertedød 54, morfar døde 73 Ingen sykdommer/ medikamenter, normal mens Kolesterolverdier over 8 i 3 år, nå 8,3. HDL kolesterol 1,4, triglyserider 1,0 Høyde 177, vekt 72, BT 120/70 Røyker 10/dag Flere prøver? Diagnose? Risiko?

30. Kvinne 67 år • Gift sekretær, BMI 33 • BT 125/85 (på blodtrykksenkende medisiner) • Røyker ikke og lite alkohol • Tålte ikke atorvastatin • Blodprøver • Kolesterol 8,3, HDL kolesterol 1,4, triglyserider 3,5, LDL kolesterol 5,5 • HbA1c 7,0

31. Selvstendig næringsdrivende mann 48 år Gift, datter 6 år. Mor døde 56 år gammel av hjerneblød. (Brufen). Ingen tidlig HKS eller hyperkolesterolemi i familien. Røyker 20; alkohol: moderat. Høyde 168, vekt 83, BT 135/85, høy liv/hofte ratio (1,1) Total kolesterol 12, triglyserider 22 (før kol 10-11, trig. 13-17).  Lipiddiagnose og CVD risiko Han tenker på røykeslutt. Gi ham råd.