Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas

Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia Distúrbios Neurodegenerativos Daniela Martí Barros

Mecanismos de Morte Neuronal • Excitotoxicidade • Apoptose • Estresse oxidativo

Excitotoxicidade • Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal. • A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA. • A excitoxicidade resulta de uma elevação persistente da concentração intracelular de Ca++. • Pode ocorrer excitoxicidade em condições patológicas (p. ex. isquemia cerebral) • A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por vários mecanismos: ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios

Excitotoxicidade • A formação de ácido araquidônico e de NO está envolvida no processo de excitoxicidade. • Mecanismos de proteção dos neurônios contra a excitotoxicidade  sistemas de transporte de cálcio, função mitocondrial e eliminadores de radicais livres.

Estresse Oxidativo • O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex, hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores  a suscetibilidade dos neurônios à lesão excitotóxica. • A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias químicas ambientais. • Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade: • uso de antagonistas de glutamato • bloqueadores dos canais de cálcio • eliminadores de radicais livres

Demência e Doença de Alzheimer • A doença de Alzheimer (DA) é uma demência comum relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a infarto cerebral. • A prevalência  com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos. • A DA está associada a  geral do tecido cerebral. • Perda localizada de neurônios hipocampais e cérebro anterior basal.

Demência e Doença de Alzheimer • Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal). • PLACAS AMILÓIDES  fragmentos A da proteína precursora amilóide (APP).

Demência e Doença de Alzheimer • Causas que levam à formação excessiva de A permanecem desconhecidas, mas podem incluir: • mutações que afetam APP • fosforilação excessiva de APP • APP-proteases anormais. • Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma proteína neuronal anormal. • Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos seja responsável por grande parte do déficit de aprendizagem e memória na DA.

Demência e Doença de Alzheimer • O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo levar à demência precose.

Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas Pouco eficazes • Anticolinesterásicos • Tacrina • Donezepil

Demência e Doença de Alzheimer Tacrina • Deve ser administrada 4 vezes por dia. • Efeitos colaterais: naúseas e cólicas • Hepatotóxica Donezepil • Não é hepatotóxico

Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas • Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina) • Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina) • intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam) • Essas drogas não proporcionam nenhum benefício demonstrável e ainda não foram oficialmente aprovadas.

Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas • Fatores neurotróficos – fator de crescimento do nervo (NGF) e outros • Inibidores da formação amilóide – inibidores da secretase, inibidores da fosforilação de APP • Inibidores da deposição da -proteína

Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas • Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de cálcio. • Agentes antiinflamatórios – AINES • Antioxidantes -  tocoferol.

Doença de Parkinson • É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso. • Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência. • TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas) • RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo. • HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.

Doença de Parkinson • Freqüentemente de causa idiopática • Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas • Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base. • Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.

Doença de Parkinson Drogas utilizadas na doença de Parkinson • Principais mecanismos: • Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios da base • Bloquear os receptores muscarínicos

Doença de Parkinson Terapêutica Utilizada • Drogas mais utilizada LEVODOPA  precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica • Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) para  os efeitos colaterais. • A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos.

Doença de Parkinson Efeitos Indesejados da LEVODOPA • DISCINESIA -movimentos involuntários, principalmente da face e membros • Efeitos “liga e desliga” imprevisível • Náusea • Hipotensão postural • Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia ( + raros)

Doença de Parkinson Outras Drogas Úteis • Bromocriptina (agonista da dopamina) • Selegilina (inibidor da MAO-B) • Amantadina (potencializa a liberação de dopamina) • Benztropina antagonista dos receptores muscarínicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicóticos)

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