Terapia SM: dzisiaj i jutro

1. Terapia SM: dzisiaj i jutro Krzysztof Selmaj Katedra i Klinika Neurologii UMŁ

2. SM znaczenie społeczne • Przewlekła choroba demielinizacyjna układu nerwowego • Najczęstsza przyczyna inwalidztwa ludzi w młodym i średnim wieku • 3 mln pacjentów na świecie • 60 tyś pacjentów w Polsce

3. Nazwa: Interferon beta 1B Interferon beta 1A Glatiramer Mitoxantron Tysabri Sposób podania: Podskórnie Podskórnie/Domięśniowo Podskórnie Dożylnie Dożylnie Leki zarejestrowane do terapii SM

4. Przewidywany rozwój terapii SM 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 BG-12 (Biogen) Once/Week Rebif (Serono) MBP8298 SPMS(BioMS/Lilly) MN-166 (MediciNova) 2H7 (Genentech Roche) 40 mcg Copaxone (Teva) Fingolimod (Novartis) Extavia (Novartis) Campath (Schering) IFN Generics (Various) HuMAX (Genmab /GSK)** Teriflunomide (Sanofi Aventis) Rituxan PPMS (Genentech) Cladribine (Serono/IVAX) Laquinimod (Teva) Revimmune(Accentia) ATL-1102*(Teva) MBP8298(BioMS/Lilly) Non-RRMS Indication GSK683699* (GSK) Note – Timing estimates for product approval are based on clinical trial data from clinicaltrials.gov and standard industry assumptions in MS Development * = alpha 4-integrin pathway ** = CD20 pathway

5. Przeciwciała monoklonalne w terapii SM • Natalizumab – anti-VLA4 • Alemtuzumab- anti CD52 • Rituximab – anti-CD20 ( Limfocyty B) • Daclizumab – anti-CD25 (IL-2 R a) • Ustekinumab – anti-IL12/23 p40

6. Natalizumab może mieć wpływ na wiele etapów procesu zapalnego 1. Migracja leukocytów z Krwi do tkanek Natalizumab 2. Aktywacjaleukocytów 3. Modulacja apoptozy leukocytów Natalizumab Leukocyt Bariera krew-mózg Komórki śródbłonka Apoptoza

7. Natalizumab: wyniki 3 roku leczenia 0.81 1.0 Placebo (n=315) P<0.001 0.73 Natalizumab (n=627) P<0.001 0.8 68% 68% 0.6 Annual relapse rate (95% CI) 0.4 0.26 0.23 0.23 0.2 0.0 1 2 3 Lata O’Connor et al, Neurology 2007

8. a) b) c) P M L d) e) f)

9. Alemtuzumab ,Campath®/ MabCampath® (Bayer/Genzyme),jest humanizowanym mAb, które specyficznie wiąże się z molekułą CD52 Alemtuzumab powoduje szybką i długotrwałą deplecję limfocytów Ti B Posiada aktualną rejestrację w terapii przewlekłej białaczki limfocytarnej Alemtuzumab

10. Redukcja ryzyka 87% 72% P <0.0001 Number needed to treat with alemtuzumab to prevent an additional patient from having a relapse over 2 years, compared to IFNB-1a 3.3 - 4.1 Kumulacyjna liczba rzutów

11. Redukcja ryzyka 66% 88% P < 0.01 P < 0.001 Number needed to treat with alemtuzumab to prevent an additional patient from acquiring fixed disability over 2 years, compared to IFNB-1a 5.8 - 8.1 Czas do potwierdzonej niesprawności

12. Daclizumab • Humanizowane mAbprzeciwko podjednostce receptora dla IL-2 (CD25) • Zarejestrowane przez FDA (1997) i przez EMEA (1999) do prewencji odrzucania przeszczepu nerek (8-tygleczenie). • Zenapax®szeroko stosowana na świecie > 50,000 pacjentów.

13. CHOICE: Nowe lub powiększone zmiany Gd+ * 6 4.8 5 25% redukcja P=.514 4 3.6 Estimated Mean No. of Gd+ Lesions (Weeks 8 through 24) 3 72% redukcjaP=.004 2 1.3 1 n=77 n=78 n=75 0 IFNb + Placebo IFNb + Daclizumab 1 mg/kg IFNb + Daclizumab 2 mg/kg *Adjusted for the mean number of baseline lesions and type of MS (relapsing-remitting MS vs secondary progressive MS). 13

14. Doustne leki immunomodulujące/immunosupresyjne • Kladribina (2-CdA) • Fingolimod (FTY720) • Fumarate (BG12) • Teriflunomide • Laquinomide

15. H O O H N H Sfingozyna 2 H O H O Fingolimod N H 2 Fingolimod jest analogiem naturalnie występującej w organizmie sfingozyny1 • Fosforan sfingozyny jest naturalnie występującym w organizmie fosfolipidem, odpowiedzialnym za rozliczne funkcje związane z • Rozwojem odczynu zapalnego • Regulacją napięcia mięśni gładkich • Regulacją częstości akcji serca • Pierwotnie oceniany w zapobieganiu odrzutu przeszczepu nerki. We wrześniu 2010 zarejestrowany przez FDA do leczenia rzutowej postaci SM. 1. Brinkmann and Lynch. Curr Opin Immunol 2002;14:569; 2. Anliker and Chun. J Biol Chem 2004;279;20555-8

16. Fingolimod: mechanizm działania Fingolimod działa zarówno na układ immunologiczny i OUN, moduluje funkcje receptorów S1P(sphingosine-1-phosphate receptors) na limfocytach i komórkach OUN CNS, central nervous system; MS, multiple sclerosis

17. Modulacja funkcji receptorów S1P na komórkach neuronalnych może prowadzić do regeneracji zmian demielinizacyjnych Oral fingolimod crosses the BBB into the CNS because of its lipophilic nature6 Neural cells (astrocytes, neurons, oligodendrocytes) express S1P receptors1-3 Astrocyte(S1P3>1>2>5) Oligodendrocyte(S1P5>1=2>3) OPCs: S1P1>S1P5>S1P3 OLGs: S1P5>S1P1>S1P3 Neuron (S1P1=3>2=5) Microglia(S1P1>2>3=5) Figure modified from Dev et al. Poster presented at ECTRIMS 2006; 1. Dev et al. Pharmacol Ther 2008;117:77-93; 2. Brinkmann. Pharmacol Ther 2007;115:84-105; 3. Herr and Chun. Curr Drug Targets 2007;8;155-167; 4. Kimura et al. Stem Cells 2007;25;115-124; 5. Miron et al. Ann Neurol 2008;63:61-71; 6. Foster et al. J PET 2007;323:469-476BBB, blood-brain barrier; CNS, central nervous system; S1P, sphingosine 1-phosphate; OPC, oligodendrocyte precursor cell; OLG, oligodendrocyte

18. FREEDOMS (phase III study) Analiza rocznego wskaźnika rzutów (ARR) 0.4 0.40 p < 0.001 p < 0.001 0.3 Annualized relapse rate 0.2 0.18 0.16 0.1 0 Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425) Fingolimod 1.25 mg (n = 429) ARR was consistently reduced in both treatment-naïve patients and patients previously treated with DMT (p < 0.01 for all comparisons) ITT population Negative binomial regression model adjusted for treatment group, country, number of relapses in previous two years and baseline Expanded Disability Status Scale ARR, annualized relapse rate; DMT, disease-modifying therapy

19. FREEDOMS (phase III study) Zmiana objętości mózgu w okresie12 i 24 miesięcy Fingolimod 0.5 mg (n = 357)† Fingolimod 1.25 mg (n = 334)† Placebo (n = 331)† 0 –0.2 –0.44** –0.4 –0.50* –0.65 –0.6 Mean brain volume change (%) –0.84 –0.8 –0.89 –1.0 Month 0–12 –1.2 –1.31 Month 0–24 p < 0.001‡ at month 24 p < 0.001‡ at month 24 –1.4 *p = 0.03 for fingolimod 0.5 mg vs placebo at month 12; **p = 0.001 for fingolimod 1.25 mg vs placebo at month 12 †Evaluable patients at month 24 ‡ Analysis performed using rank ANCOVA adjusted for treatment group, country and normalized brain volume at baseline; normalized brain volume at baseline: placebo, 1512 ml; fingolimod 0.5 mg, 1521 ml; fingolimod 1.25 mg, 1511 ml

20. Budowa cząsteczki kladrybiny Syntetyczny analog nukleozydu purynowego adenozyny, 2-CdA, 2-chloro-2’-deoksyadenozyna atom wodoru zastąpiony atomem chloru w pozycji 2 pierścienia purynowego Po raz pierwszy zsyntetyzowana w Scripps Clinic w Kalifornii pod koniec, lat siedemdziesiątych XX wieku Lek przeznaczony do stosowania w leczeniu białaczki włochatokomórkowej (HCL, hairy cell leukaemia) NH2 N N N N CI HO O OH C10H12CIN5O3 m.cz. = 285,69 20

21. Badanie Clarity : Analiza rocznego wskaźnika rzutów 57.6% reduction vs placebo P<0.001 54.5% reduction vs placebo P<0.001 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Annualised relapse rate (95% CI) (0.29, 0.38) (0.12, 0.17) (0.12, 0.17) Placebo(n=437) Cladribine 3.5 mg/kg (n=433) Cladribine 5.25 mg/kg (n=456) Giovannoni G et al. AAN 2009. (LBS001) CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat population

22. Przyszłośc terapii SM Zwiększająca się rola przeciwciał monoklonalnych Kilka doustnych terapii w końcowej fazie badań i w okresie rejestracji Wyższa skuteczność – zwiększone ryzyko poważnych objawów ubocznych Terapia indywidualna ??