A Determinação e Diferenciação do Sexo Prof. Dr. Decio Brunoni Centro de Genética Médica - UNIFESP

1. A Determinação e Diferenciação do SexoProf. Dr. Decio BrunoniCentro de Genética Médica - UNIFESP Agradecimento: Profa.Dra.M.I. Melaragno

2. INTRODUÇÃO  MAIORIA DOS ANIMAIS: DUAS FORMAS SEXUAIS MACHO E FÊMEA  FATORES AMBIENTAIS PEIXES E RÉPTEIS 330 C SEXO MASCULINO  BALANÇO DE DOSE X:AUTOSSOMOS DROSÓFILA XX:SEXO FEMININO X:SEXO MASCULINO  DIMORFISMO DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS AVES ZZ MACHOS ZW FÊMEAS MAMÍFEROS XX XY

3. NOS MAMÍFEROS 4000 espécies  NO HOMEM: O CROMOSSOMO Y  No Camundongo SEM Y COM Y 45,X 46,XX 46,XY 47,XXY S. Turner Sexo Feminino Sexo Masculino

4. DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL

5.  A EMBRIOLOGIA E A CITOLOGIA Etapa do Dias após Comprimento desenvolvimento fertilização do embrião (mm) Migração das CG 19 1-3 Ductos de Wolff 25-30 2-3 Prega genital 37-45 7-15 Cordões testiculares 43-50 13-20 Sertoli e regressão M 60 30 Células de Leydig 65 32-3 5 Completa regressão M 75-78 55

6. CÉLULAS GERMINATIVAS  Origem: cels da massa celular interna Estágio VII a VIII (17-20d)  Migração: primórdio gonadal (fibronectina)

7. PREGA GENITAL=PRIMÓRDIO GONADAL  CG migram para PG : programa informacional Meio de cultura condicionado por PG promove aumento no número da CG TGF-B1?  Suporte celular somático “todas as CG são potencialmente femininas e só seguem o caminho da espermatogênese em território testicular” CG -XY não entram em meiose

8. GÔNADAS GI  Testículo Estágio XVIII-14-20 mm-49 dias  Blastema gonadal é dividido por fina septação em cordões testiculares os quais incorporam as CG  Células de suporte diferenciam-se em cels de Sertoli - CS (como?)  CS influenciam (?) diferenciação das células de Leydig evidentes pelo dia 60

9. GÔNADAS GI  Ovário Cels de suporte: pré-folículos e pré-granulosa  Cels germinativas na região cortical  Cels mesenquimais formam túnica albugínea  Oócito entram em prófase meiótica se ambos X ativos MIS “meiosis-inducing substance”  Cels da teca interna: esteróides  CG essenciais para manutenção do ovário

10. BUSCANDO O FATOR DETERMINANTE TESTICULAR  O PAPEL DA CITOGENÉTICA CLÍNICA Jacobs PA; Ross A. Structural abnormalities of the Y chromosome in man. Nature 210: 352,1966. Ferguson-Smith MA et.al. X-Y chromosomal interchange in the etiology of true hermaphrodites and XX Klinefelter syndrome. Lancet I:475,1966 “Pacientes que retêm o Yp apresentam diferenciação testicular”

11. 1A1 (140 kb) Yp 60 kb Região Pseudo- autossômica SRY 1 1A2 (140 kb) Yq 35 kb ZFY 2 3 1B 4A 1C 1959 1966 1986 1987 1989 1990 31 anos de caça ao fator determinante do testículo Região verde = Região candidata: 30 - 40 milhões de bases (1959) 250 bases (1990)

12. OS CROMOSSOMOS X E Y  Duas Regiões 1 Região homóloga = pseudoautossômica Burgoyne, 1982 Permite o correto pareamento cromossômico com formação do complexo sinaptonêmico Sofre recombinação 1 Região específica = padrão clássico de herança ligada ao sexo

13. CLASSIFICAÇÃO DOS ERROS DA DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DO SEXO (Baseado em Goldenstein e Wilson,1973) I Erros na determinação do sexo genético (45,X;XXY;X/XY) II Erros na determinação do sexo gonadal (HV;Homem XX;Mulher XY) III Erros na diferenciação do sexo fenotípico 1.Pseudo-Hermafroditismo Masculino Familial 2.Pseudo-Hermafroditismo Feminino Familial 3. Defeitos familiais no desenvolvimento dos ductos

14. DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL

15. Diferenciação Sexual • Determinação do Sexo Cromossômico 46,XX 46,XY • Determinação do Sexo Gonadal Ovários Testículos • Diferenciação dos Ductos internos e Genitália externa

16. ESTUDO CLÍNICO DOS ESTADOS INTERSEXUAIS/ GENITAIS AMBÍGUOS Anamnese Exame Físico Cariótipo Exames hormonais Exames de imagem Testes moleculares/ outros exames