İMMUN YETMEZLİKLER VE FIRSATÇI İNFEKSİYONLAR

1. İMMUN YETMEZLİKLER VE FIRSATÇI İNFEKSİYONLAR Danışman:Prof.Dr.Bülent BAYSAL Arş.Gör.Dr.M.Emin DEMİRCİLİ

2. Canlı organizmanın kendisine yabancı olan mikroorganizma ve antijenleri tanıma, onları durdurma ve öldürme kapasitesine immun sistem adı verilir. • Hümoral (antikor bağımlı, B hücre), hücresel (T hücre), fagositer ve kompleman sistemlerinden meydana gelen immun sistemin herhangi birinde meydana gelen yetersizlik sonucu immun yetmezlik oluşmaktadır. • İmmun yetmezlikler sekonder ve primer olarak ikiye ayrılır

3. Primer immün yetmezlik hastalıkları • Primer immün yetmezlik hastalıkları, primer ya da doğumsal immün yetmezlik bozuklukları sonucunda gelişen kronik ve/ya da yineleyen bakteriyel, fungal, protozoal ve viral infeksiyonlarla seyreden hastalıklar grubudur • Gelişmiş ülkelerde toplumda olası görülme oranı 1/10.000 ile 1/100.000 arasında değişmektedir • Akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkemizde tam insidansı bilinmemekle birlikte, özellikle otozomal resesif geçiş gösterenlerin daha sık görülmesi beklenmektedir

4. Günümüzde 100 kadar primer immün yetmezlik hastalığı tanımlanmış olup, bunlardan yaklaşık 75'inde altta yatan moleküler bozukluk belirlenebilmiştir(Tablo 1)

6. Primer immün yetmezliklerin • %50-60'ını humoral immün sistem bozuklukları • %10- 15'ini T hücre defektleri • %15-29'unu kombine immün yetmezlikler • %10-15'i fagositer sistem defektleri • %1-3'ü kompleman sistem bozuklukları oluşturmaktadır

7. Antikor Yapım Defekti ile Giden İmmün Yetmezlikler • Antikor yapım defekti en sık görülen immün yetmezlik grubudur. • Bu hastalık grubu tüm immünglobulinlerin düşük olduğu agammaglobulinemi gibi ağır hastalık tablolarını içerebildiği gibi daha hafif klinik seyirli normal immunglobulin seviyelerine sahip ancak spesifik antikor eksikliği olan hastaları da içerebilmektedir • H. influenzae, • S. pneumoniae • Staphylococci. • Tekrarlayan pnömoni, otitis media, sinüzit, sepsis en sık görülen klinik bulgulardandır.

8. X-Linked Agammaglobulinemia-XLA (Bruton Hastalığı) • Serum immunglobulinleri son derece düşük, antikor yapımı bozuktur. B hücreleri son derece düşük olan veya saptanamayan bu hastalarda infeksiyonlar, anneden geçen Ig G yapısındaki antikorların tükendiği dönemde (6-9 aylıkken) başlamaktadır. • Tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar bronşiektazi en sık görülen klinik komplikasyon kronik konjoktivit • Giardia • Malabsorbsiyon • Persistan enteroviral infeksiyonlarabağlı kronik meningoensefalit

9. Ig A Eksikliği • Alerji, otoimmün hastalıklar, tekrarlayan solunum sistemi ve gastrointestinal infeksiyonları

10. Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik • Serum imunoglobulinleri oldukça düşük olan bu hastaların B hücre sayıları genellikle normaldir. T hücre sayıları ise normal olup fonksiyon bozuklukları hastaların %60’ında mevcuttur • Tekrarlayan pnömoniler sonrasında bronşiektazi • Gastrointestinal tutulum • Fatal enteroviral ensefalomiyelit

11. Hücresel ve Kombine İmmün Yetmezlikler • Viral (herpes simpleks, varicella zoster ve CMV) • Parainfluenza 3 virus, RSV, varicella, CMV ve pneumocystis carinii ile ağır pnömoni atakları geçirirler. • DiGeorge Sendromu: • Timus hipoplazisi veya aplazisi değişken ciddiyette T hücre azlığına ve dolayısıyla hücresel immün yetmezliğe yol açmaktadır • Virüsler ve Pneumocystis carini

12. Ağır Kombine İmmün Yetmezlik • T ve B hücrelerini bazende NK hücrelerini etkileyebilen bir bozukluktur • Akciğer infeksiyonları genellikle komplike olup, etkenler parainfluenza 3 virus, RSV, adenovirüs, varicella, CMV, pneumocystis carini ve bakterilerdir.

13. Wiskott- Aldrich Sendromu • T hücre fonksiyonları azalmıştır. Hastaların serum Ig E ve Ig A düzeyleri yüksekken, Ig M düzeyleri düşük, Ig G ise normal veya azalmıştır • Pneumocystis carini, pnömokok pnömonisi ve herpes virus etkenli pnömoni • Ataksi-Telanjiektazi (AT) • Hipoplazik Timus • Selektif Ig A eksikliği • hipogamaglobulinemi • T hücredefekti

14. Kronik Mukokütanöz Kandidoz • Hiperimmunglobulin E Sendromu • Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır infeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. • Ekzamatöz dermatit • Ekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar • S. aureus

15. Fagositik Hücre ve Adezyon Molekül Bozuklukları • Kronik Granülomatöz Hastalık • NADPH oksidaz enzim aktivitesindeki bozukluk • S. auerus • Serratia • Aspergillus • Bakteriyemi S.marcescens, B. cepacia’dır.

16. Lökosit adezyon defekti (LAD) • Nötrofillerin infeksiyon bölgesine ulaşımında bir defekt • S.auerus veya gram (-) • Kompleman eksikliği • C1-C4 ;otoimmün hastalıklar ve piyojenik infeksiyonlar • C5-C9; Neisseria

17. Sekonder İmmün Yetmezlikler • Primler immün yetmezliklerden daha sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Başlangıçta normal olan immün sistem infeksiyonlar, ilaçlar, malnütrisyon, cerrahi gibi eksojen faktörlerin etkisi altında yetersiz hale gelmektedir. Sekonder immün yetmezlikler herediter, metabolik veya infeksiyöz bir hastalık neticesinde de gelişebilmektedir. Sekonder immün yetmezliğe neden olarak gösterilen başlıca faktörler Tablo 1’ dedir

18. Tablo1: Sekonder immün yetmezliğe yol açan bozukluklar Tutulan Sistem Hastalık Örnekleri Infeksiyöz Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HIV infeksiyonu, kızamık, varicella Gastrointestinal sistem Hepatik yetmezlik, hepatit, intestinal lenfanjiektazi, protein-kaybettiren enteropati Hematolojik Aplastik anemi, kanser, graft-vs-host hastalığı, orak hücreli anemi Iatrojenik Antikonvulsanlar (IgA eksikliğine yol açar), genel anestezi, immunosupresanlar (anti-timosit globulin, kemoterapötikler, kortikosteroidler), radyasyon tedavisi, splenektomi

19. Endokrin Diabetes mellitus Nutrisyonal Alkolizm, malnutrisyon Fizyolojik Fizyolojik immün yetmezlik Bebeklik, gebelik, yaşlılık Renal Nefrotik sendrom, renal yetmezlik, üremi Romatolojik Romatoid artrit, SLE Diğer Yanıklar, kromozomal anormallikler (Down sendromu), konjenital aspleni, kritik ve kronik hastalıklar, histiyositoz, sarkosidoz

20. Sekonder İmmün Yetmezlik Nedenleri I- AIDS • Günümüzde sonradan kazanılan immun yetersizliklerin en önemlisi, ilk defa 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV adı verilen bir virustur. Virusla bulaşma; seksüel ilişki, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte anneden çocuğa plasenta yoluyla veya doğum sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS'lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virus bulunmaktadır

21. HIV infeksiyonunu esas olarak üç dönemde incelemek mümkündür. • Akut faz • Asemptomatik faz • AIDS’in geliştiği semptomatik faz olarak adlandırılır

22. Asemptomatik faz -yorgunluk -hafif kilo kaybı -jeneralize LAP -kandidiazis -oral lökoplaki -zona zoster

23. AIDS • oral lezyonlar(pamukçuk,lökoplaki,aftöz ülserler) • zona • trombositopeni • molluscum contagiosum • bazal cell ca • latent tüberkülozun reaktivasyonu gözlenir

24. Pneumocystis carinii pnömonisi en sık fırsatçı infeksiyondur. • Candida özofajiti • Yaygın CMV infeksiyonu, • Herpes simpleks • Varisella-zoster infeksiyonları • MSS’de Toxoplasma gondii infeksiyonu • Cryptosporidium, Isospora enteriti • M.tuberculosis, M.avium kompleks infeksiyonu

25. HIV infeksiyonu tuberkuloza yakalanma riskini 5-10 kat artırmaktadır. Tüberküloz infeksiyonu da, HIV replikasyonunu hızlandırmakta ve hastalığın ilerlemesine neden olmaktadır

26. II-Herediter hastalıklar • Kromozom bozuklukları • Down sendromu yüksek oranda hepatit B taşıyıcılığı ve solunum ve gastrointestinal sistem infeksiyonlarına bağlı artmış morbidite söz konusudur. Humoral immuniteyle ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada, dolaşımdaki B hücre sayısı normal olduğu ancak influenza, pnömokok ve intradermal hepatit B aşılarına yanıt düşük olduğu bildirilmiştir. Tetanoz aşısına yanıt normalken Ig G alt grup eksikliği saptanan humoral immün yanıt anomalilerindendir Timus bezinde T hücre maturasyonu bozulmuştur. Hücresel bağışıklık belirgin olarak etkilenmiş, dolaşımdaki CD3 sayıları normal olsa da CD4/CD8 oranı azalmıştır.

27. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sayısı artmış olsa da NK hücre aktivitesi ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite bozulmuştur. Özellikle T hücresi defekti ile ilişkili olan immun yetmezlikler timus bezindeki anatomik bozukluklar ile ilişkili bulunmuştur.Monosit ve nötrofillerin kemotaksisi bozulmuştur. Çinko desteği önerilmektedir. IVIG verilmesinin faydası kanıtlanmamıştır

28. Kromozom instabilite sendromları • Kseroderma Pigmentozum: UV hasarının normal hücrelerde immün yanıtı baskıladığı bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarılamayan bir DNA hasarının bulunmasından dolayı bu immün supresyonun derecesinin daha yüksek olması beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik değişken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre yetersizliği belirlenememiştir. Doğal öldürücü hücre fonksiyonlarında ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur

29. Enzim eksiklikleri • Glikojen depo hastalığı tip 1b:Nötrofil, kemotaksisi ve bakteri öldürme kapasitesi azalmıştır • -Mannosidoz: Lökosit kemotaksisi ve bakteriyel fagositozu azalmıştır • Galaktozemi :Bakterisidal aktivite düşer. Tedavisiz yenidoğanlarda E.coli sepsisine bağlı ölüm riski artmıştır.

30. Hemoglobinopatiler • Orak hücreli anemi: Kronik hemoliz nedeniyle, retiküloendotelyal sistem (RES) hipoksisi ve RES fonksiyonlarının inaktivasyonu infeksiyona eğilimi arttırır. Dalaktaki enfarkt ve fibrozis ağır bakteriyal infeksiyon ile ilişkilidir. En sık infeksiyon etkeni olarak S.pneumoniae karşımıza çıkar. İkincidekadda gram negatif enterik mikroorganizma sıklığı artar. Salmonella infeksiyonları sıklıkla osteomyelitle sonuçlanır • Miyotonik distrofi: Kısalmış IgG yarı ömrüne bağlı immunglobulin düzeyleri azalmıştır • Konjenital aspleni: İnfeksiyonlara artmış duyarlılık dalağın fagositik fonksiyonlarının yokluğu ile ilişkilidir. Mitojenlere karşı bozulmuş proliferatif yanıt ve azalmış CD4/CD8 oranı mevcuttur.

31. Spesifik organ disfonksiyonları • Diabetes Mellitus: Diabetli çocuklarda bozulmuş PNL kemotaksisi ve azalmış serum kemotaktik faktörleri bulunmuştur. Ketoasidozu ve hafif diabeti olan hastalarda anormal fagositoz ve bakterisidal aktivite bildirilmiştir. Ketoasidozu olmayan bazı diabetlerde ise bozulmuş hücre içi öldürme ve fagositoz defekti bulunmuştur • Protein kaybettiren enteropati: Barsaklardan kaybedilen protein ve lenfositlerdir. Laboratuar bulguları arasında lenfopeni, PPD gibi cilt testlerine azalmış yanıt, hipogamaglobulinemi • Nefrotik sendrom (NS) :Pnömokoklara karşı olan polisakkarit yapıdaki antikor yanıtında bozulma vardır. Kompleman düzeyleri artmıştır. Nötrofil fonksiyonu bozulmuştur

32. Üremi: Üremi, mukokütanöz bariyerlerin bütünlüğünü bozmaktadır. Akciğer, cilt, GİS ve GÜS infeksiyonlarına duyarlılık artmıştır. S. aureus, mikobakteri ve hepatit B infeksiyonları yaygındır. Üremide esas problem bozulmuş hücresel immunitedir

33. IV- Beslenme eksiklikleri • Protein Kalori Malnütrisyonu : Yeterli beslenememe sonucu gelişen immün yetmezlik dünyada çocukluk çağında en sık görülen sekonder immün yetmezlik sebebidir. • En belirgin immunolojik anormallik hücresel immunitede görülür. T hücrelerinde azalma ve foksiyonel yetersizlik, mitojen ve antijenlere zayıf proliferatif yanıt, sitotoksik aktivitede azalma ve interferon/lenfokin yapımında bozukluk saptanmıştır

34. Hastaların %25’inde lenfopeni mevcuttur • Kızamık oldukça yüksek mortaliteye sahip olup dev hücreli pnömoni yapar • Herpes infeksiyonları sıklıkla şiddetlidir • Opsonik aktivite normal, bakterisidal ve kandidasidal aktivite azalmıştır. • C4 dışında kompleman komponentlerinde azalma mevcuttur • Pnömokok aşısına antikor yanıtı normaldir

35. Demir eksikliği • Çeşitli çalışmalarda azalmış T hücre sayısı ve bozulmuş lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir • Nötrofillerdeki bozulmuş bakterisidal aktivite demir tedavisi sonrası düzelmektedir • A vitamini eksikliği • Hayvan çalışmaları, azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi ve primer antikor yanıtında bozulma olduğunu göstermiştir. A vitamini eksikliği olanlarda daha düşük CD4/CD8 oranları ve CD4 doğal T hücreleri bildirilmiştir

36. İmmunsupresif ajanlar • Radyasyon • Özellikle hücresel immunitede çok daha fazla hasar meydana gelir. Ayrıca makrofaj ve granülosit fonksiyonu bozulmuştur. Bu hastalarda lenfopeni, lenfosit sitokin salınımında bozulma, mitojen ve antijenlere karşı azalmış lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir

37. Glukokortikoidler Kortikosteroidler lenfopeni ve monositopeniye yol açarlar. Aynı zamanda T helper lenfositlerde geçici bir azalmaya yol açar. Monositlerin bakterisidal ve fungisidal aktivitesini azaltırlar. Yüksek dozlarda kortikosteroidler serum immunglobulin ve kompleman seviyelerini düşürür • Siklofosfamid:Yüksek dozlarda direkt lenfolitik etkiye sahiptir. İnsanlarda azalmış immunglobulin üretimi, azalmış B ve T hücre fonksiyonuna yol açar. T supresör hücre fonksiyonunu inhibe eder

38. Antikonvülzan ilaçlar: • Serum hastalığı • Lenfositotoksik antikorlar • selektif IgA eksikliği • geçici hipogammaglobulinemi • antikor yanıtında bozulma • anormal supresör hücre aktivitesi • geçici agranülositozis • IgG alt grup eksikliği

39. İnfeksiyonlar • Bakteriyel infeksiyon: Fagositoz etkilenmiştir. PNL kemotaksisinin arttığını veya azalttığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Mikobakteriyel infeksiyonlarda mitojene karşı T hücre proliferasyonu azalmıştır. Makrofaj aktivasyonu azalmıştır ve bu durum mikobakterinin öldürülmesini engelleyebilir • Fungal infeksiyon: C.albicans ile karşılaşan T hücrelerinin mitojene yanıtının azaldığı ve M.tuberculosis ile infeksiyona eğilim

40. Kızamık :Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskılanır. İmmunglobulin sentezi ve antijen aracılı T hücre proliferasyonunu azalır • Adenovirüs infeksiyonu:IL-2’ye yanıtta ve üretiminde azalma vardır • Herpes infeksiyonları: Supresör T hücrelerinin arttığı, lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini azaldığı, kompleman aracılı sitolizin inhibe olduğu ve fagositozun engellendiği gösterilmiştir

41. Parazitik infeksiyon • Malarya ile humoral immunite etkilenir • Schistosoma mansoni mitojene lenfosit yanıtı azalmıştır • Trypanosoma cruzi ile kompleman aktivasyonu engellenebilir • Trypanosoma brucei gambiense ile humoral ve hücresel immun yanıtlar baskılanır • Filaryal nematodlarla, parazitik antijenlere lenfosit proliferasyonu yanıtı azalmıştır

42. İnfiltratif ve hematolojik hastalıklar • Langerhans hücreli histiositozis: Hastalığın erken döneminde CD8 T hücre azalmış ve Ig’ler hafif artmıştır. Lenfosit proliferasyonunda azalma ve kutanöz anerji saptanabilir • Sarkoidozis: Periferik lenfositlerin sayısı azalmıştır. Dolaşımda CD4/CD8 oranı azalırken, akciğerde artmıştır. T hücrelerine karşı antikorlar olabilir. Serum IgG, IgA, IgE düzeyinde artış, IgD düşüklüğü bulunmuştur.

43. Lenfoid maligniteler: • hipogammaglobulinemi • Geç hipersenstivite yanıtı baskılanmıştır. Lenfosit proliferatif yanıtı bozulmuştur • Hodgkin’s Hastalığı: Lökosit kemotaksisi bozulmuştur. Lenfosit ve T hücre sayısında azalma vardır. Hücresel immunite sıklıkla bozulmuştur. Lenfosit yanıtı azalmıştır. İmmunglobulinler genellikle normaldir • Lösemi • Aplastik anemi: Pansitopeni

44. Cerrahi ve travma • Yanıklar: • Yanık bölgesinde bakteriye karşı primer engel kırılmıştır. Ayrıca yanık bölgesine lökositlerin gelmesi ve fagositoz yeteneği azalmıştır • RES aktivitesi baskılanır. İlk birkaç günde immunglobulinler düşer ve birkaç haftada yavaş yavaş normale döner • Opsonik aktivitede düşme vardır • Lenfopeni ve lenfoid dokulardaki lenfositlerde baskılanma başlar • T hücre fonksiyonlarında düşüş olabilir

45. Splenektomi: • Dalak RES’deki esas organdır ve karaciğerle birlikte kandaki mikroorganizmaların temizlenmesi • Antikor sentezinde önemli role sahiptir. Bu hastalarda IgM düzeylerinde azalma bildirilmektedir • Pnömokok, meningokok, E.coli, H.influenzae,stafilokoklar ve S.pyogenes • Malarya ve viral infeksiyon

46. Kafa travması: • Künt travmalara bağlı olarak olan nörolojik sebep dışındaki ölümlerin çoğunluğu infeksiyon nedeniyledir • Gecikmiş deri hipersensitivitesinde bozulma, mitojene azalmış lenfosit proliferasyon yanıtı • T hücre sayısında azalma (özellikle CD4) mevcuttur

47. Fırsatçı İnfeksiyonların Görüldüğü Bazı Durumlar

48. AIDS

50. KANSER • İnfeksiyonlar kanser hastalarında mortalite ve morbiditeyi etkileyen en önemli faktörlerin başında gelmektedir. Ateş, çoğu zaman bu tip hastalardaki tek somut belirti olabilmektedir. İnfeksiyona yol açan etkenlerin listesi ise her geçen gün uzamaktadır, konvansiyonel mikroorganizmalara fırsatçı ajanlarda eklenmektedir. İnfeksiyon epidemiyolojisi bir takım faktörlerden etkilenmektedir • nötropeni şiddeti ve süresi • seçilen antineoplastik tedavi • konağa bağlı faktörler • kemoproflaksi ve ampirik antibiyotik tedavisi • santral venöz katater kullanımı • çevresel faktörler • hastanede kalma süresi