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Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren

Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Viele Schalter für ein Signal!. SIGNALE:. REAKTION:. Hormone. Stoffwechsel. Neurotransmitter. Proteinsynthese. ZELLE. mRNA . Cytokine. Morphologie. Fettsäurederivate. Differenzierung. Licht. Signalweiterleitung. Duft.

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Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren

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Presentation Transcript

  1. Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!

  2. SIGNALE: REAKTION: Hormone Stoffwechsel Neurotransmitter Proteinsynthese ZELLE mRNA Cytokine Morphologie Fettsäurederivate Differenzierung Licht Signalweiterleitung Duft

  3. BEDEUTUNG der SIGNALTERMINATION .Schutz vor dauerhafter Zellerregung .Adaption der zellulären Antwort auf Änderung von externen Signalen   .Integration von verschiedenen Signaltransduktionswegen

  4. SIGNALTERMINATION A • kurzfristiges Signal - • (sec-min) Reversibel Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung, Protein-Protein Interaktion) Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen

  5. SIGNALTERMINATION A • kurzfristiges Signal - • (sec-min) • SIGNALTERMINATION B • andauerndes Signal – • (Stunden-Tage) Irreversibel Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. proteolytischer Abbau, Verminderung der Neusynthese) Reversibel Inaktivierung der Signalmoleküle (z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung, Protein-Protein Interaktion) dauerhafte Umstellung des Zellverhaltens bei chronischen Milieuveränderungen Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen

  6. Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) • am besten untersuchtes Rezeptorsystem bezüglich Signaltermination • über 2000 Artikel in den letzten 5 Jahren zu diesem Thema ! • Grund: • 100.000 Gene im humanen Genom  1000 Gene für GPCR! • 45% der in den letzten 10 Jahren entwickelten Pharmaka wirken • auf GPCR • weites Spektrum von Liganden: Neurotransmitter, Hormone, Chemokine, Prostanoide, Licht, Odorants • beteiligt an Krankheiten: Bluthochdruck, chronische Herzfehler, • endzündlichen Krankheiten, HIV, Opiatsucht

  7. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM i - COOH Rezeptor

  8. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g

  9. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)

  10. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+)

  11. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)

  12. Herabsetzen der Hormonkonzentration  Abschalten des Signals H [HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal

  13. Herabsetzen der Hormonkonzentration  Abschalten des Signals H [HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System  transient [H] 

  14. Herabsetzen der Hormonkonzentration  Abschalten des Signals H [HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System  transient [H]  [H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors  Signal

  15. Herabsetzen der Hormonkonzentration  Abschalten des Signals H [HR] = [H] [R] Kd e NH2- H PM - COOH i Signal externes Signal endokrines System  transient [H]  [H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors  Signal [H]   [HR] Abschalten des Signals

  16. Agonisten-Entfernung aus dem Extrazellulärraum - Mechanismen - • Verdünnung • Aufnahme durch spezifische Transporter • Extrazellulärer Abbau • Rezeptor-vermittelte Endozytose

  17. Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse) Sarin Kokain

  18. Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse) Sarin Kokain

  19. Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse) Sarin Kokain

  20. Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren zirkulierende Signalsubstanzen Externe Signale e NH2- PM a b g G-Protein i - COOH GDP Rezeptor a GTP b g Effektor (z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK) second messenger (cAMP, IP3, DAG, Ca2+) Proteinkinasen (PKA, PKC)

  21. Homologe Desensitisierung - Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) Signaltermination am Rezeptor

  22. Homologe Desensitisierung - Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors Heterologe Desensitisierung - Hemmung eines Rezeptors nach Aktivierung eines anderen, heterologen Rezeptors Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) Signaltermination am Rezeptor

  23. Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCR Beispiel: Angiotensin II Rezeptor: Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+ Rezeptordesensitisierung:

  24. Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCR Beispiel: Angiotensin II Rezeptor: Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+ Rezeptorphosphorylierung: Rezeptordesensitisierung:

  25. G-Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen (GRKs) Rezeptorerkennung Membrantargeting

  26. Translokation von GRK2/3

  27. Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP  M3-R: Gq, IP3, Ca2+ 

  28. Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP  M3-R: Gq, IP3, Ca2+  Heterologe Rezeptordesensitisierung • Prä-Stimulus: Carbachol • Stimulus: Isoproterenol Prä

  29. Heterologe Rezeptor Desensitisierung und Phosphorylierung Beispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP  M3-R: Gq, IP3, Ca2+  Heterologe Rezeptordesensitisierung Heterologe Rezeptorphosphorylierung • Prä-Stimulus: Carbachol • Stimulus: Isoproterenol • Phosphorylierung des ß2-AR • durch Stimulation mit Carbachol

  30. Arrestine: Gewebe Lokalisation Vis. Arrstin Retina Cytosol ß-Arrestin 1 und 2  ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) Cytosol cone-Arrestin Retina, Lunge Cytosol D- E-Arrestin ubiquitär Cytosol Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung Erkennung des akt. Rezeptors Struktur 48 kD Clathrinbindung Phosphorylierungserkennung

  31. Arrestine: Gewebe Lokalisation Vis. Arrstin Retina Cytosol ß-Arrestin 1 und 2  ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) Cytosol cone-Arrestin Retina, Lunge Cytosol D- E-Arrestin ubiquitär Cytosol Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung Erkennung des akt. Rezeptors Struktur 48 kD Clathrinbindung Phosphorylierungserkennung

  32. Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCR Beteiligung von Arrestin Beispiel: Adenosin-R G-Protein: Gs Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin Rezeptor Rezeptor Arrestin-GFP Arrestin Rezeptor + Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin

  33. Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCR Beteiligung von Arrestin Beispiel: Adenosin-R G-Protein: Gs Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin Rezeptor Rezeptor Arrestin-GFP Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin-GFP Rezeptor + Arrestin-GFP

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