ĐƠN VÀ ĐA TRỊ LIỆU TRONG ĐỘNG KINH

1. ĐƠN VÀ ĐA TRỊ LIỆU TRONG ĐỘNG KINH TS LÊ VĂN TUẤN Bộ môn Thần Kinh ĐHYD TPHCM

2. MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH • Mục đích chính: Đảm bảo chất lượng cuộc sống tốt nhất phù hợp với bản chất rối loạn động kinh và tình trạng bệnh lý gây ra.

3. MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH • Kiểm soát hoàn toàn cơn động kinh • Giảm độ nặng cơn động kinh • Tránh các tác dụng phụ của thuốc chống động kinh • ức chế các hoạt động động kinh dưới lâm sàng • Giảm tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh • Tránh tương tác thuốc • Tránh những cản trở trong cuộc sống bệnh nhân • Phòng ngừa yếu tố sinh động kinh

4. CÁC VẤN ĐỀ TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH • Khi nào thì bắt đầu điều trị động kinh? • Đơn hay đa trị liệu? • Chọn lựa thuốc chống động kinh nào?

5. Các cơn động kinh Mất ý thức Chấn thương Lo sợ Lái xe Những hạn chế của xã hội Mất thời gian Bị phân biệt đối xử Thuốc chống động kinh Gây phản ứng đặc dị Độc tính phụ thuộc liều thuốc Sinh quái thai Suy giảm nhận thức Cần phải xét nghiệm máu Cần dùng hàng ngày Chi phí Một số vấn đề cần điều trị hay không điều trị

6. ƯU ĐIỂM CỦA ĐƠN TRỊ LIỆU • Hiệu quả cao • Dung nạp tốt hơn • Dễ quản lý • Đơn giản hơn • Không tương tác thuốc • Chi phí ít hơn Guberman A. Monotherapy or polytherapy for epilepsy? Can J Neurol Sci. 1998 Nov;25(4):S3-8.

7. VAI TRÒ NÀO CỦA ĐA TRỊ LIỆU • Nổi bật trong trường hợp kháng trị nội khoa

8. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ KHÁNG TRỊ NỘI KHOA • Cần xem xét phẫu thuật động kinh • Cần thay đổi lối sống • Nguy cơ cao hơn về SUDEP, rối loạn trí nhớ, rối loạn về học tập, trầm cảm, giảm hoạt động tâm lý-xã hội • Cần có các đánh giá đa trung tâm về các thuốc mới • Nghiên cứu tìm kiếm các thuốc mới hiệu quả hơn • Tìm kiếm nguyên nhân kháng trị nội khoa

9. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ KHÁNG TRỊ NỘI KHOA • Một số tác giả cho rằng nếu thất bại một thuốc thì xem như kháng trị. • Vấn đề là: • Khi nào nên điều trị phối hợp? • Bao nhiêu monotherapy vần thiết trước khi polytherapy?

10. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ KHÁNG TRỊ NỘI KHOA • Các nhà thần kinh học khác nhau sẽ trả lời các câu hỏi trên khác nhau. • Vd: • Nếu thất bại một thuốc: điều trị phối hợp ngay hơn là thử thuốc thứ hai. • Nên thử ít nhất 2 thuốc với cơ chế hoạt động khác nhau trước khi điều trị phối hợp

11. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ KHÁNG TRỊ NỘI KHOA • Bệnh nhân kháng trị: thường là cần điều trị phối hợp • Hiện tại điều trị phối hợp dựa vào: • Kinh nghiệm các nhân • Vài kết quả nghiên cứu

12. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ KHÁNG TRỊ NỘI KHOA • Cần bao nhiêu thử nghiệm đơn trị liệu trước khi đa trị liệu • Cần bao nhiêu thuốc chống động kinh đơn hay điều trị phối hợp (và phối hợp bao nhiêu thuốc) • ở giai đoạn nào động kinh trở nên kháng trị nội khoa • Có đặc điểm lâm sàng nào tiên đoán kháng trị nội khoa

13. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Đa trị liệu: • Đã có quá trình lâu dài • Quan niệm thay đổi theo kiến thức hiện tại và thuốc chống động kinh có sẵn

14. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Những năm 1950, 1960: đơn trị liệu • Những năm 1960, 1970 khi CBZ, VPA, BZD và các thuốc khác được đưa vào thị trường thì polytherapy xuất hiện lại • Lý do polytherapy: • Quan điểm đa trị liệu cải thiện hiệu quả thuốc chống động kinh mà không tăng độc tính • Các thử nghiệm lâm sàng bị lệch và các phương pháp nghiên cứu có nhiều nghi ngờ

15. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Do vậy cần những nghiên cứu mù đôi với protocol chuẩn để đánh giá thuốc chống động kinh một cách khách quan và so sánh chúng với nhau

16. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Shorvon và Reynolds báo cáo nhiều tính chất negative của polytherapy do vậy những năm 1970, 1980 quan điểm monotherapy lại chiếm ưu thế.

17. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Cuối những năm 1980 và những năm 1990 khi một số thuốc chống động kinh mới được đưa vào thị trường và điều trị phối hợp thì polytherapy được dùng ở những trường hợp kháng trị nội khoa. • Việc chọn lựa đơn hay đa trị liệu sẽ tùy thuộc vào từng cá nhân.

18. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU Mattson (1992) ghi nhận: • Bệnh nhân động kinh cục bộ mới được chẩn đoán: monotherapy thành công trong 65% trường hợp • 35% còn lại: • 10% cải thiện đáng kể khi kết hợp 2 thuốc • 5% cải thiện đáng kể khi kết hợp trên 2 thuốc

19. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Số lượng bệnh nhân cần điều trị phối hợp lâu dài khoảng 30-40% dân số động kinh chung

20. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Nghiên cứu ở Ba Lan năm 2001 (Majkowski et al, 2005) với đơn và đa trị liệu trong 6117 bệnh nhân:

21. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • 42,2% là polytherapy • 47% kết hợp: • CBZ + VPA • VPA + LTG • CBZ + LTG • CBZ + VGB • CBZ + TPM

22. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Nghiên cứu tại Anh ghi nhận thành công trong 470 bn động kinh mới được chẩn đoán Brodie MJ., Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002;58:S2-S8.

23. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU Brodie MJ., Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002;58:S2-S8.

24. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Chưa có nghiên cứu mù đôi so sánh đơn và đa trị liệu. • Các nghiên cứu mở so sánh hai trị liệu thì không được thiết kế tối ưu và so sánh với liều không tương đương. • Nghiên cứu này so sánh mù đôi CBZ và VPA với đơn trị liệu CBZ. • Phương pháp: 130 bn với các cơn GTCS và hay cơn cục bộ được phân nhóm ngẫu nhiên với liều CBZ tương đương (400mg/ng) trong đơn trị liệu và CBZ (200mg/ng) phối hợp với 300mg/ng VPA. Deckers CL. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study.Epilepsia 2001; 42(11): 1387-94

25. ĐƠN HAY ĐA TRỊ LIỆU • Đánh giá: số cơn động kinh, các thang điểm lâm sàng động kinh, các test tâm thần kinh lúc 2 và 12 tháng. • Kết quả: không có sự khác biệt thống kê giữa 2 điều trị về giảm tần số cơn động kinh, ngộ độc thần kinh hay toàn thân. Một số tác dụng phụ khác biệt như buồn ngủ nhiều hơn trong đơn trị liệu, tăng cân trong đa trị liệu. bn đa trị liệu ít ngưng điều trị vì tác dụng phụ hơn (14% so với 22%, không khác biệt thống kê p=0,15). Các đánh giá tâm thần kinh không có sự khác biệt. • Kết luận: không có sự khác biệt về độc tính thần kinh giữa đơn và đa trị liệu. Deckers CL. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study.Epilepsia 2001; 42(11): 1387-94

26. ĐA TRỊ LIỆU HỢP LÝ • Đa trị liệu hợp lý: là cụm từ được giới thiệu vào những năm 1990 nhờ những hiểu biết hơn về: • Tương tác dược động học • Tương tác dược lực học và cho phép tiên đoán hiệu quả trên lâm sàng

27. ĐA TRỊ LIỆU HỢP LÝ • Vd: một số nghiên cứu ghi nhận sự phối hợp: • VGB + GBP • VGB + LTG • VGB + TGB không có tương tác dược động học. Do vậy, giúp ích trong điều trị động kinh cục bộ kháng trị

28. ĐA TRỊ LIỆU HỢP LÝ • Schapel và cs (1996) ghi nhận: • VGB khi kết hợp với LTG trong điều trị động kinh cục bộ thì hiệu quả hơn đơn trị liệu của một trong hai thuốc.

29. ĐA TRỊ LIỆU HỢP LÝ • Brodie, Mumford (1999) ghi nhận: • VGB + CBZ • VPA + CBZ Trong 215 bn động kinh cục bộ kháng trị với CBZ. Kết quả: giảm 50% số cơn động kinh trong 53% nhóm VGB và 51% nhóm VPA.

30. ĐA TRỊ LIỆU HỢP LÝ • Điều trị phối hợp trên 3 thuốc: không có bằng chứng ghi nhận điều trị này hơn phối hợp 2 thuốc ở liều dung nạp tối đa. • Thực tế hàng ngày: đôi khi phối hợp 3 thuốc hiệu quả hơn 2 thuốc. Duncan JS. Principles of treatment of patients with chronic epilepsy. Trong: Treatment of Epilepsies.

31. Guideline về đơn trị liệu của ILAE • Các nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có nhóm chứng hay meta-analysis • Biến kết quả nguyên phát: hiệu quả – tối thiểu không cơn động kinh trong 24 tuần –duy trì hiệu quả tối thiểu 48 tuần • Thời gian điều trị: ≥48 tuần • Độ lệch tối thiểu, bao gồm thiết kế nghiên cứu mù đôi • Kích thước mẫu phải đủ để phát hiện những thay đổi nhỏ –≤20% sự khác biệt tương đối • Thoát khỏi nghiên cứu: không bắt buộc • Phân tích thống kê thích hợp *Adequate comparators for adults with partial onset seizures = CBZ and PHT Glauser et al., Epilepsia 2006;47:1094–1120

32. Class I Mattson (1985) CBZ, PHT>PB, PRM Chadwick (1999) CBZ≥VGB* Class II Mattson (1992) CBZ=VPA Class III (double-blind RCTs; Class III because of low power or forced exit) Brodie (1995) CBZ, LTG Chadwick (1998) GBP Brodie (2002) GBP, LTG Sachdeo (2000) TPM Christie (1997) OXC, VPA Gilliam (2003) TPM Bill (1997) OXC, PHT Privitera (2003) CBZ,TPM,VPA Dam (1989) CBZ,OXC* Arroyo (2005) TPM Brodie (2002) CBZ, REM Steiner (1999) PHT, LTG Ramsay (1983) CBZ, PHT Gibberd (1982) PHT, PNT Mikkelsen (1981) CBZ, CLP Guidelines đơn trị liệuCác cơn ĐK cục bộ ở người lớn * VGB non-inferior to CBZ on 1-year retention rate (time to withdrawal for lack of efficacy or adverse events), but CBZ was superior on efficacy (time to first seizure) Glauser et al., Epilepsia 2006;47:1094–1120

33. Guidelines: kết luận • Thiếu bằng chứng Class I và Class II RCTs với cơn ĐK cục bộ ở người lớn • Hiệu quả như đơn trị liệu đầu tiên của các cơn cục bộ mới được chẩn đoán ở người lớn: • CBZ, PHT – bằng chứng rõ • VPA – có lẽ • GBP, LTG, OXC, PB, TPM và VGB – có thể • CBZ, PHT, và VPA nên được chọn lựa monotherapy đầu tiên • Không có bằng chứng chọn lựa đầu tiên thuốc nào dựa vào hiệu quả • Việc chọn thuốc cần dựa vào bn, loại thuốc và các đặc của mỗi nước Chadwick et al., Lancet 1999;35:13–19; Glauser et al., Epilepsia 2006;47:1094–1120

34. CÁC THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỚI • Do vấn đề đa trị liệu và tính hiệu quả của các thuốc cũ nên nhiều nghiên cứu tiến hành để tìm thuốc mới tốt hơn. • Các thuốc mới khi được đưa ra thị trường thường là trong điều trị phối hợp. Sau đó, các thiết kế đơn trị liệu được thực hiện để đánh giá hiệu quả của thuốc. Beydoun A, Kutluay E. Neurolofy 2003;60:S13-S15.

35. CÁC THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỚI • Mục đích phát triển các thuốc mới: • Hiệu quả • An toàn • Vì các ghi nhận: • An toàn • Dung nạp • Hiệu quả của các thuốc mới là từ các nghiên cứu điều trị phối hợp Beydoun A, Kutluay E. Neurolofy 2003;60:S13-S15.

36. CÁC THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỚI • Khuyết điểm điều trị phối hợp trong các nghiên cứu: • Đánh giá độc tính quá mức • Đánh giá hiệu quả quá thấp do việc chỉnh liều ít khi đạt đến liều bn dung nạp được như trong monotherapy. Beydoun A, Kutluay E. Neurolofy 2003;60:S13-S15.

37. NEW OLD CÁC THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỚI

38. AEDs so với carbamazepine: tỉ lệ không cơn ĐK † Percentages are based upon ITT population; primary analysis was based on PP population †† Percentages are based upon a subset of patients from the ITT population * In the two Mattson trials, 6-month seizure freedom results for PHT, VPA, PRM and PB ranged from 41–45% Brodie et al., Neurology 2007;68:402–408; Chadwick. Lancet 1999;35:13–19; Gilliam et al., Neurology 2003;60:196–202; Mattson et al., N Engl J Med 1985;313:145–151; Mattson et al., N Engl J Med 1992;327:765–771

39. AEDs so với carbamazepine: tỉ lệ không cơn ĐK †† Percentages are based upon a subset of patients from the ITT population ‡ Percentages are estimated from ‘life tables’ Brodie et al., Lancet 1995;345:476–479; Dam et al., Epilepsy Res 1989;3:70–76; Mikkelsen et al., Epilepsia 1981;22(4):415–420; Ramsay et al., Neurology 1983;33 (7):904–910

40. AEDs so với carbamazepine: tỉ lệ không cơn ĐK † † Percentages are based upon a subset of patients from the ITT population Brodie et al., Epilepsy Behav 2002;3:140–146; Privitera et al., Acta Neurol Scand 2003;107:165–175; Rowan et al., Neurology 2005;64:1868–1873

41. KẾT LUẬN • Đơn trị liệu vẫn là chọn lựa đầu tiên • Đa trị liệu hợp lý có thể sử dụng trong các trường hợp kháng trị • Một số các thuốc mới có thể được dùng như đơn trị liệu đầu tiên với các bằng chứng nghiên cứu đáng tin cậy.