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Stratificazione del rischio nel paziente con sindrome metabolica

Stratificazione del rischio nel paziente con sindrome metabolica. Più dell'80% dei pazienti ipertesi hanno comorbidità addizionali. Men. Women. Comorbidità: Obesità Intolleranza glucidica Iperinsulinemia Ridotto HDL-C Elevato LDL-C Elevati Trigliceridi IVS. One 26%. Two 25%. Two

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  1. Stratificazione del rischio nel paziente con sindrome metabolica

  2. Più dell'80% dei pazienti ipertesi hanno comorbidità addizionali Men Women • Comorbidità: • Obesità • Intolleranza glucidica • Iperinsulinemia • Ridotto HDL-C • Elevato LDL-C • Elevati Trigliceridi • IVS One 26% Two 25% Two 24% One 27% Three 20% Three 22% None 17% None 19% ≥ Four 12% ≥ Four8% >50% hanno 2 o più comorbidità HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; IVS, Ipertrofia ventricolare sinistra.Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S.

  3. Diabete, Obesità, e Sindrome Metabolica sono le Comorbidità Prevalentitra i Pazienti Ipertesi • L'ipertensione è generalmente accompagnata da altri fattori di rischio CV inclusa l'obesità, l'intolleranza glucidica, iperinsulinemia elevato LDL-C, e IVS • La stratificazione del rischio CV nel paziente iperteso è basata sulla presenza di altri fattori di rischio CV oltre ai livelli di pressione arteriosa. Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S. Diabetes and Cardiovascular Disease Review. 2002;Issue 2. International Obesity Task Force Web site. www.obesite.chaire.ulaval.ca/iotf.htm Cameron AJ et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33:351-375. Guidelines Committee. J Hypertens. 2003;21:1011-1053.

  4. Sindrome Metabolica: Un Cluster di Alterazioni • Obesità Addominale • Dislipidemia aterogenica • Elevati valori di PA • Insulino-resistenza ± intolleranza glucidica • Fattori aterotrombotici • Fattori proinfiammatori Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497.

  5. Diagnosi di Sindrome Metabolica Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary

  6. Comparazione tra i criteri di diagnosi di Sindrome Metabolica BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein; UAE, urinary albumin excretion. Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497. Einhorn D et al. Endocr Pract. 2003;9:237-252. Alberti KG et al. Diabet Med. 1998;15:539-553.

  7. Hyperglycemia Dyslipidemia Insulin deficiency Obesity Insulin resistance Hypertension Hyperinsulinemia SindromeMetabolica

  8. RuolodegliAdipocitiAddominalinell’Insulino-Resistenza e nelleMalattieCardiovascolari AdipocitiAddominali Fegato Adipocitochine+ AcidiGrassi Insulino-Resistenza SindromeMetabolica MalattieCardiovascolari

  9. Adipe sottocutaneo Strato Muscolare Addominale Adipe intra-addominale AdipeViscerale:Il DepositoAdiposoCritico

  10. L'adipocita è qualcosa di più di un semplice deposito di grasso Lactate Cholesterolester Transfer Protein (CETP) Prostaglandin Angiotensinogen Phospholipid Transfer Protein (PLTP) Prostacyclin Fat Cell Monobutyrin Leptin Free Fatty Acids Adiponectin Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-1) Galectin-12 TNF-a Adipsin (ASP) (complement 3a;D) IL-6 Lipoprotein Lipase (LPL) Adapted from Bray GA. Contemp Diagn Obes. 1998.

  11. Prodotti dell'Adipocita e Ipertensione Arteriosa áVisceral Fat Stores âHepatic Insulin Clearance á Portal FFA áPlasma Insulin Vascular Constriction áRenal Na+ Reabsorption Angiotensin II Angiotensinogen Angiotensin I Hypertension Bray GA. Contemp Diagn Obes. 1998.

  12. Eziologia dell'Insulino-Resistenza  Acidi Grassi Circolanti Aumento di Peso, Obesità Lipoatrofia, adipochine Insulino-Resistenza Risposta biologica insufficiente ad una data concentrazione di Insulina Inattività Fisica Genetica Invecchiamento Adipochine = citochine secrete dal tessuto adiposo.

  13. Sindrome da Insulino-Resistenza e Diabete Tipo II Insulino-Resistenza Iperinsulinemia Compensatoria “Inadeguata” risposta insulinica Sindrome da Insulino-Resistenza Diabete Tipo II CVD Retinopatia Nefropatia Neuropatia Ipertensione Stroke PCOS NAFLD NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; PCOS, polycystic ovary syndrome. Einhorn D et al. Endocr Pract. 2003;9:237-252.

  14. Ipertensione • L'iperinsulinemia può aumentare il riassorbimento renale di sodio e la reattività vascolare • L'Angiotensinogeno secreto dagli adipociti può aumentare il livello di Angiotensina II e quindi la PA • Sia la pressione arteriosa sistolica che quella diastolica aumentano all'aumentare del BMI

  15. Infiammazione, Obesità Addominale e Fumo come Predittori di Ipertensione Odds ratio per lo sviluppo di ipertensione durante 11 anni di follow-up in 379 uomini normotesi di mezza età* CI, confidence interval; CRP, C-reactive protein; NA, not applicable; OR, odds ratio.*Age adjusted. Niskanen L et al. Hypertension. 2004;44:859-865.

  16. Aumento del Livello di Markers dell'Infiammazione nella Pre-Ipertensione Aumento dei Markers pre-ipertesi vs normotesi Marker (%) P CRP 31 <0.01 TNF-α 32 <0.05 Amyloid-α 9 <0.05 Homocysteine 6 <0.01 White blood cell count 10 <0.05 CRP, C-reactive protein; TNF-α, tumor necrosis factor-α.Chrysohoou C et al. Am J Hypertens. 2004;17:568-573.

  17. La Mortalità è strettamente associata alla Pressione Arteriosa Sistolica in Soggetti con Diabete MellitoTipo II 250 Non diabetici Diabetici 200 Tasso di Mortalità CV 150 / 10,000 persone - anno 100 50 0 <120 120 - 139 140 - 159 160 - 179 180-189 200 PAS (mm Hg) PAS, pressione arteriosa sistolica.Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

  18. Rischio cardiovascolare rispetto ai fattori di rischio maggiori 40 37 35 30 27 25 Uomini Donne Rischio stimato a dieci anni (%) 25 20 20 13 15 8 10 5 5 5 0 A C D B Fattori di rischio: PA (mmHg) 120/80 140/90 140/90 140/90 Colesterolo Totale (mg/dL) 200 240 240 240 Colesterolo HDL (mg/dL) 50 50 40 40 Diabete No No Si Si Sigarette No No No Si Wilson PWF et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics - 2004 Update.

  19. Utilizzo dei Markers per la predizione del Rischio per IM in uomini sani di mezza età* Lipoproteine (a) Omocisteinemia totale Colesterolo Totale Fibrinogeno Antigene tPA TC:HDL-C hs-PCR hs-PCR + TC:HDL-C 0 1.0 2.0 4.0 6.0 Rischio relativo per futuro IM hs-PCR, proteina C reattiva ad elevata sensibilità; IM, infarto miocardico; TC, colesterolo totale.*Values based on men in the top compared with the bottom quartile for each marker.Ridker PM. Ann Intern Med. 1999;130:933-937.

  20. Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Screening • Inquadramento iniziale standard del paziente adulto • Misurazione della circonferenza addominale nell'esame obiettivo • Laboratorio: • Glicemia a digiuno • Profilo lipidico a digiuno • Valutazione del rischio cardiovascolare globale • In futuro potrebbe includere la valutazione di altri fattori di rischio come PCR, Fibrinogeno, LDL piccole e dense Wong ND. Prev Cardiol. 2005;8:47-54.

  21. Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Obiettivi Primari • Prevenzione del Diabete di Tipo II • Prevenzione delle malattie cardiovascolari

  22. Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Raccomandazioni NCEP • La gestione clinica primaria nella sindrome metabolica dovrebbe essere volta a correggere le cause scatenanti: • sovrappeso/obesità • inattività fisica • Inoltre, i fattori di rischio lipidici e non lipidici associati alla Sindrome Metabolica dovrebbero essere appropriatamente trattati • Ipertensione • Stato protrombico • Dislipidemia NCEP, National Cholesterol Education Program. Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143-3421.

  23. Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Approcci • Cambiamento terapeutico dello stile di vita • Dieta ipocalorica a ridotto contenuto di carboidrati semplici e acidi grassi saturi • Aumento dell'introito dietetico di fibre • Esercizio aerobico regolare • Perdita di peso • Terapia farmacologica • Statine • Fibrati • ACE inibitori/sartani • Altri agenti? • Qual è l'evidenza?

  24. Interventi sullo Stile di Vita e Rischio di Diabete: Programma di Prevenzione 70 58 60 50 Riduzione dell'incidenza di diabete (%) 40 31 30 20 10 0 Modificazione dello stile di vita Metformina N=3234 nondiabetic individuals.Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med. 2002;346:393-403.

  25. Prevenzione del diabete attraverso cambiamenti dello stile di vita in individui con IGT: FinnishDiabetesPreventionStudy 1.0 Gruppo di Intervento 0.9 0.8 Probabilità Cumulativa di non sviluppare Diabete 0.7 Gruppo Controllo 0.6 Rischio Relativo= 0.4 (P<0.001) 0.5 0.4 0 1 2 3 4 5 6 Year IGT, impaired glucose tolerance.Tuomilehto J et al. N Engl J Med. 2001;344:1343-1350.

  26. ALLHAT: Incidenza di nuovi casi di diabete a quattro anni* P .001 P = .04 11.6% 9.8% 8.1% % Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril *43.2% più bassa incidenza di diabete nei pazienti trattati con lisinopril rispetto a clortalidone(P .001 at 4 y). ALLHAT Officers and Coordinators. JAMA. 2002;288:2981-2997.

  27. CHARM - Prevenzione dello sviluppo di nuovi casi di Diabete Numero di casi HR Candesartan Placebo (IC) P value 47 77 0.60 0.005 (0.41-0.86) N=3025.IC, Intervallo di confidenza; HR, hazard ratio. Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:777-781.

  28. Effetto degli ACE-inibitori sullo sviluppo del diabete: HOPE 6 5.4 5 3.6 4 Incidenza di diabete (%) 3 2 1 0 Ramipril Placebo Rischio relativo, 0.66; 95% intervallo di confidenza, 0.51-0.85; P<.001. Yusuf S et al. JAMA. 2001;286:1882-1885.

  29. Trial di prevenzione cinese: Interventi sullo Stile di Vita, Acarbose e Metformina riducono il rischio di Diabete • 43% di riduzione RR con dieta ed esercizio fisico • 88% di riduzione RR con acarbose • 77% di riduzione RR con metformina P = .09 P = .0002 P = .0001 Data from Yang W et al. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131-136.

  30. 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 LIFEEndpoints Principali 7 Variazioni di RR(%) -10 -11 -13* † † -25 -25 Endpoint Primario Mortalità CV Stroke IMA Mortalità Totale Nuovi Casi di Diabete *P=0.021; †P=0.001, losartan vs atenolol. Dahlöf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.

  31. Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Approcci • Cambiamento terapeutico dello stile di vita • Dieta ipocalorica a ridotto contenuto di carboidrati semplici e acidi grassi saturi • Aumento dell'introito di fibre • Esercizio aerobico regolare • Perdita di peso • Terapia farmacologica • Statine • Fibrati • ACE inibitori/sartani • Altri agenti? • Qual è l'evidenza?

  32. Terapia con statine in pazienti coronaropatici:Una Meta-Analisi 0 -10 -16% Rate(%) -20 -23% -25% Mortalità per tutte le cause Mortalità per eventi coronarici Mortalità per eventi coronarici o IM non fatale -30 -40 25 studi in meta-analisi; N=65,511.IM, myocardial infarction.Wilt TJ et al. Arch Intern Med. 2004;164:1427-1436.

  33. Terapia con statine in pazienti diabetici AFCAPS/ TexCAPS LIPID 4S 0 -10 -20  rischio di eventi coronarici maggiori -30 -40 Totale Diabetici -50 -60 Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; 4S Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; LIPID Study Group. Lancet. 2002;359:1379-1387.

  34. Dislipidemia nella Sindrome Metabolica • Basse HDL • Elevati TG • LDL normali o ridotte • Particelle lipoproteiche aterogeniche • VLDL Remnants con apo CIII

  35. EffettiAnti-Aterogenicidi HDL HDL Inibizione dell‘adesione dei Monociti mono- cyte HDL HDL LDL Endotelio LDL Efflusso di Colesterolo Inibizione dell‘ossidazione di LDL Ox LDL macro- phage foam cell HDL

  36. Effetti del Gemfibrozil sui Lipidi: VA-HIT Placebo Gemfibrozil 200 35 34 150 33 LDL cholesterol(mg/dL) HDL cholesterol(mg/dL) 100 32 50 31 0 30 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Year Year 200 200 150 150 Total cholesterol(mg/dL) Triglycerides(mg/dL) 100 100 50 50 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Year Year VA-HIT, Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:410-418.

  37. Effetti del Gemfibrozil sugli eventi coronarici fatali e non fatali: VA-HIT 25 Placebo 20 15 Incidenza Cumulativa(%) Gemfibrozil 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 Year Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:410-418.

  38. Fenofbrato VS Atorvastatina in pazienti con bassi valori di HDL-C (<40 mg/dL) Randomized, Double-Blind Comparative Trial Atorvastatina 10 mg (12 weeks) n=68 +15.2% Fenofibrato 200 mg (12 weeks) n=57 +5.6% Valori di partenza HDL-C Il doppio dei pazienti che assumevano fenofibrato ha raggiunto un valore di HDL-C di 40 mg/dL rispetto ai pazienti che assumevano atorvastatina. Variazione assoluta delle HDL-C, mg/dL Després J-P, et al. J Intern Med. 2002;251:490-499.

  39. The PPAR Family

  40. Effetti del Calo Ponderale (10Kg) sul Sistema Emodinamico Gittata cardiaca Pressione arteriosa media Resistenze periferiche totali Frequenza cardiaca Percent NS - 5 -10 * ** * -15 * P < 0.01 Pre-Calo Ponderale vs. ** P < 0.001 Ann. Int. Med. 1983; 98:315.

  41. Ipertensione sistolica nell’ Elderly Program (SHEP): Influenza del Diabete sul Tasso di Eventi Cardiovascolari 35 Trattatmento RR .66, 95% lC .46 - .94 Placebo 30 25 Tasso cumulativo di eventi a 5 anni per tutti gli eventi cardiovascolari maggiori (%) 20 RR .66, 95% lC .55 - .79 15 10 5 0 Non diabetici Diabetici RR, rischio relativo; IC, intervallo di confidenza. Curb JD, et al. JAMA. 1996;276:1886-1892.

  42. Mortalità e Morbidità in Pazienti non Diabetici SHEP SYST-EUR SHEP SYST-EUR -15 Tasso nel gruppo Placebo* Mortalità 21.6 21.8 -34 -18 Endpoints CV 35.8 28.9 -30 -38 15.0 12.3 Stroke -19 -39 12.4 15.2 Eventi coronarici -22 -50% Active Better Placebo Better 50% -100% 0 *Numero di endpoints / 1000 pazienti anno

  43. Stretto Controllo Pressorio vs Stretto Controllo Glicemico Complicanze Qualsiasi Stroke Morte per DM Microvascolari End Point per DM 0 - -10 - -20 - Riduzione del rischio (%) -30 - Stretto controllo glicemico -40 - Stretto controllo pressorio *P < 0.05 -50 - UKPDS. BMJ. 1998:317;703-712.

  44. Ipertensione e Diabete Riduzione della Mortalità Totale Captopril (UKPDS) Atenololo (UKPDS) Diuretico (SHEP) Nitrendipina (Syst-Eur) Nitrendipina (Syst-China) 0% 20% 40% 60% 80% 100%

  45. Intervento su Multipli Fattori di Rischio: The Steno-2 Study Trattamento intensivo Terapia convenzionale 80 P=0.01 P=0.21 70 P=0.019 60 50 P=0.001 Pazienti(%) 40 30 20 P=0.06 10 0 Emoglobina Glicata<6.5% Colesterolo<175 mg/dL Trigliceridi<150 mg/dL PAS<130 mm Hg PAD<80 mm Hg Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

  46. Intervento su multipli fattori di rischio: Steno-2 Study 60 P=0.007 50 Terapia convenzionale 40 Endpoint primario composito (%) 30 20 Terapia intensiva 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Follow-up (mesi) Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

  47. Sommario: Ipertensione nella Sindrome Metabolica • La sindrome metabolica predice sia lo sviluppo del diabete che delle CVD • Adolescenti ed adulti (particolarmente quelli sovrappeso od obesi) devono essere valutati per la sindrome metabolica • Le modificazioni dello stile di vita hanno dimostrato di prevenire (o di ritardare l'insorgenza) del diabete negli individui che hanno una ridotta tolleranza glucidica

  48. Sommario: Ipertensione nella Sindrome Metabolica • La terapia iniziale della sindrome metabolica dovrebbe essere la dieta e l'esercizio fisico • I comuni fattori di rischio cardiovascolare devono essere identificati e trattati nei soggetti con sindrome metabolica • L'ipertensione, in particolare, deve essere trattata aggressivamente.

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