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Emmanuel Morelon Service de Néphrologie, Transplantation et Immunologie Clinique

Effets pro et anti-tumoraux des immunosuppresseurs en transplantation DIU transplantation-Lyon-2010-2011. Emmanuel Morelon Service de Néphrologie, Transplantation et Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Inserm U 851 Lyon. x2 Colon Lung Prostate Stomach Esophagus Pancreas

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Presentation Transcript

  1. Effets pro et anti-tumoraux des immunosuppresseurs en transplantationDIU transplantation-Lyon-2010-2011 Emmanuel Morelon Service de Néphrologie, Transplantation et Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Inserm U 851 Lyon

  2. x2 Colon Lung Prostate Stomach Esophagus Pancreas Ovary Breast x3 Testes Bladder x5 Melanoma Leukemia Hepatobiliary Cervix Vulvo-vaginal x15 Kidney x20 PTLD Kaposi Sarcoma Non melanoma skin x 2.2 to 2.6 Melanoma Mouth Non melanoma skin cancer x 3.3 PTLD x 9 Kaposi Sarcoma Type of de novo cancer in renal transplant recipients USRDS / Medicare / cancers First transplantation, 3 year-follow up 35 765 patients, transplanted between 1995-2001 Comparison with US population Compared with patients on waiting list (cox analysis) Kasiske B et al, Am J Transplant, 2004

  3. Facteurs de variation Incidence cumulée de cancer (sauf lymphome) selon l’âge à la greffe (tous types de greffe) F Pessione, SFT 2007

  4. Facteurs de variation Incidence cumulée de cancer selon la période de greffe (tous types de greffe) F Pessione, SFT 2007

  5. HHV8: Sarcome de Kaposi Réplication virale virus oncogènes • EBV: Lymphome • HCV, HBV: Hépatocarcinome • HPV: cancer du col, anus, spino Immunosuppression Diminution de la réponse immune anti-tumorale Effets propres des immunosuppresseurs sur le développement des tumeurs Prolifération et diffusion métastatique Immunosuppresseurs et développement des cancers post transplantation

  6. Effets intrinsèques pro ou anti tumoraux des immunosuppresseurs ? • Effets indépendants de l’immunosuppression • Le plus souvent montrés in vitro • Modèles in vivo sur des souris SCID chez qui sont injectées des lignées tumorales • Effets à doses immunosuppressives ? Preuve du concept in vivo chez l’homme ? Concept d’immunosuppression « anti-tumorale » • Nouvelles drogues anti-tumorales ont-elles une • activité immunosuppressive ?

  7. Immunosuppresseurs favorisant les tumeurs Azathioprine Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine Tacrolimus

  8. Immunosuppression Incorporation ADN Blocage mitose 6 Thioguanine Lésions chromatine Fracture ADN Azathioprine Oxydation Thiol Modifications de la réparation de l’ADN UV Cancers Exposition soleil Spinocellulaires sur les zones exposées Azathioprine et tumeurs

  9. Effet-dose de la ciclosporine sur l’incidence des cancers Dantal et al, Lancet 1998, 351. 623-628

  10. Blocage de l’activation lymphocytaire:Blocage du signal 1 AEB 071 Halloran P et al NEJM 2004

  11. Murine renal carcinoma in SCID-beige mice Hojo M, Nature, 1999, 397: 530

  12. Transplantation 2006

  13. Molecular effect of cyclosporin and oncogenesis Andre et al, Medical hypotheses, 2004, 643-652

  14. Koehl et al. 2004 Guba et al., 2002 Shihab et al., 2003 VEGF  Angiogenesis   Inhibiteurs de la calcineurine et néoplasie Calcineurin Inhibitors DNA Repair  Hojo et al., 1999 Walz et al., 1999 Twentyman et al., 1999 Herman et al., 2001 IL-6 TGF- MDR    EBV-Induced B-Cell Growth Tumor Invasion- Metastastis      Tumor Growth Tumor Incidence?  Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782

  15. Traitement Lymphome Leucémies Myélome Apoptose des cellules lymphocytaire Lignées hématopoïétiques Dexaméthazone Fortes doses Corticoïdes Inhibition des métastases en diminuant la production de VEGF Traitement symptomatique Dans les tumeurs solides Inhibent l’apoptose dans les tumeurs solides Augmentation de la résistance des tumeurs Solides aux cytotoxiques: VP16, carboplatine, radiations ionisantes, cysplatine… Sur lignées cellulaires et les biopsies Augmentent la résistance au traitement en modifiant le transfert de drogues Corticoïdes et oncogénèse ? N Bansal, FASEB J, 5, 211-216, 1991 Rutz et al The Lancet,360, 1969-1970, 2002

  16. Effets du MMF sur la prolifération de cellules tumorales in vitro Lignée de tumeur pancréatique Lignée de tumeur pulmonaire à petites cellules Stracke S, Transplant proceed,2006, 38: 766-770

  17. HT29: colon carcinoma Dang G:pancreatic carcinoma Caki:kidney carcinoma DU 145: prostate carcinoma Engl, G, International journal of molecular medecine, 2005 Engl, G, BMC Cancer, 2005, 5:4 Effet du MMF sur la liaison des cellules tumorales aux cellules endothéliales

  18. Risque de cancers post transplantation: MMF versus pas de MMF R Robson, AJT 2005

  19. Blocage de la prolifération des lignées tumorales in vitro Effet inhibiteur de la croissance des tumeurs souris athymiques Inhibition de l’IMPDH2 des cellules tumorales Diminution de la synthèse de molécules d’adhésion Mycophénolate mofétil Induction de l’apoptose dans les cellules myélomateuses Diminution du risque de métastases Diminution possible de l’incidence des cancers post transplantation MMF et cancer: résumé

  20. Inhibiteurs de mTOR et cancers

  21. Blocage de la prolifération lymphocytaire:Blocage du signal 3 AEB 071 Halloran P et al NEJM 2004

  22. FKBP RAPA Cytokine receptor Growth factor receptor I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGFb, IGF1, PDGF, TGFb mTOR P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire

  23. Blocage de la prolifération cellulaire de lignées lymphoïdes B EBV+ Inhibition de la prolifération de lignées tumorales Blocage du cycle cellulaire Majewski, PNAS, 2000 Stracke S, Transplant proceed,2006, 38: 766-770 Effets des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération tumorale in vitro

  24. Lignées B dans souris SCID Everolimus Cellules tumorales rénales dans souris SCID Sous cutanée Sous capsule rénale Luan et al Transplantation 2002 Majewski, PNAS, 2000 Effets des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération tumorale in vivo

  25. Modification phénotypique des cellules tumorales rénales: Invasif vers non invasif Up regulation de la E cadherine Luan et al, Transplantation 2002, 73(10):1565-1572 Inhibiteurs de mTOR et diffusion des métastases: in vitro

  26. Effets des inhibiteurs de mTOR sur la diffusion des métastases in vivo Cellules tumorales rénales injectées en IV dans une souris BalbC Luan et al, Transplantation 2002, 73(10):1565-1572

  27. Effet des inhibiteurs de mTOR sur la survie des souris après injection tumorale Souris BalbC Souris SCID-Beige Injection de cellules tumorales rénales par voie IV Luan et al, Transplantation 2002, 73(10):1565-1572

  28. signaling to other cells P P P angiogenesis Inhibition de angiogenèse rapamycin FKBP12 raptor mTOR c-Myc STAT3 downstream glucose use genes p70S6K transcription VEGF HIF1a HIF1a cell proliferation tumor immune system Koehl et al, Transplantation Reviews 2005 19:20-31

  29. Effet des inhibiteurs de mTOR sur angiogenese: effet sur la production du VEGF Dorsal skin fold chambers after implantation of CT-26 cells into BALB/c mice High magnification tumour d11 d11 ctrl: normal interconnected small tumour vessels Rapa treated: blunt ends, few connections, abrupt change in diameter CsA treated: well developed vessels in tumour Guba et al, Nature Medicine 2002, 8:128-135

  30. Induction de apoptose dans des Lignées lymphoides B EBV + Majewski, PNAS, 2000 Shi,cancer reseach, 1995, 55:1982-1988 Les inhibiteurs de mTOR augmentent l’apoptose dans les lignées tumorales et celle induite par la dexaméthazone et le cisplatine

  31. Tumor Cell Tumor Cell Metastasis E-cadherin  E-cadherin Tumor Cell Tumor Cell Luan et al., 2002 Nourse et al., 1994 p27kip1  Nepomuceno et al., 2003 Hypoxia Lymphocytes Tumor Cell Endothelial Cells Tumor Cells Cyclins  Jak/STATs IL-10  Transplant Rejection  ?    G0 M CellCycle G2 M Guba et al., 2002   Angiogenesis Tumor Growth  G1 S Reported Effects of Rapamycin on Cancer-Transplantation IL-2 VEGF Cell Membrane PTEN PI3K Akt mTOR  p70 S6K Rapamycin Cell Proliferation  lymphoma Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782

  32. Transplantation 2006 Koehl, Transplantation, 2006, vol 82: 741-748

  33. Applications chez l’homme: Inhibiteurs de mTOR et cancers post transplantation

  34. Incidence des cancers à deux ans chez les patients transplantés rénaux sous sirolimus Mathew et al. Clin Transplant 2004, 18:446-449

  35. Stallone et al. N Engl J Med. 2005, 352:1317-1323

  36. Conversion au sirolimus pour sarcome de Kaposi Campistol et al, Transplantation 2004, 77(5):760-762

  37. Sirolimus chez des patients transplantés rénaux avec un sarcome de Kaposi 15 patients Sarcome de Kaposi sarcoma sous triple immunosuppression contenant de la ciclosporine Remplacement de ciclosporine et Cellcept pour le sirolimus 100% lésions ont disparu en 3 mois Campistol J, Transplantation, 2006 Stallone et al NEJM 2005

  38. Efficacité partielle et transitoire du sirolimus dans les sarcomes de Kaposi sévères C Lebbé. AJT 2006

  39. Feb 2006, 17(2): 581-589

  40. Efficacité du sirolimus sur les cancers post transplantation Sirolimus + CsA + Steroids > 5 ng/mL 150-400 ng/mL N=525 Patients with a history of malignancy within 5 years before transplantation, other than adequately treated BCC or SCC, were excluded. Discontinued Before randomization n=95 CsA Stopped (25% per week) 3 months + 2 weeks Sirolimus(> 5 ng/mL) CsA(50-150 ng/mL) Steroids Sirolimus(20-30 ng/mL  1 yr) (15-25 ng/mL > 1 yr) Steroids Johnson et al. Transplantation 2001, 72:777-786

  41. Intention-to-treat analysis On-therapy analysis Apparition retardée des cancers de la peau sous sirolimus base therapy Campistol, JASN 2006

  42. Cancers non cutanés On-therapy Intention-to-treat therapy Campistol, JASN 2006

  43. Etude Convert : SRL Conversion vs CNI Continuation • Prerandomization: • Corticosteroids • MMF or AZA • CsA or Tacrolimus Screening 2:1 Randomization • SRL Conversion n=555 • Day 1: Stop CNI; SRL, 12-20 mg x1 • Day 2: SRL 4-8 mg/day • Days 5-7: Adjust to 8-20 ng/mL [HPLC] • MMF or AZA: Continue or stop • Continue corticosteroids • CNI Continuation n=275 • Continue CsA or tacrolimus • (can switch CsA  tacro) • MMF or AZA: Continue or stop • Continue corticosteroids Routine follow-up per protocol Schena et al ESOT 2005

  44. Diminution significative de l’incidence des cancers après conversion au sirolimus P=0.004 P=0.019 5.1 P=0.006 Rate % 3.3 P=1.000 2.2 1.4 0.2 0.4 0 0.9 Schena et al Transplantation 2009

  45. Sirolimus et HCC en transplantation hépatiqueEtude en cours BMC 2010

  46. Small cell lung cancer cell line Pancreatic tumor cell line Effets combinés du MMF et de l’everolimus sur la prolifération des cellules tumorales in vitro Stracke S, Transplant Proceed,2006, 38: 766-770

  47. HCV (HCC) HPV (Skin cancer) EBV (PTLD) DNA Repair CsA mTORi Infection mTORi MMF ImmuneSystem All immuno-suppressive drugs Tumor Cell Growth mTORi CsA Angiogenesis CsA + + mTORi Metastasis CsA MMF Cancer IS MMF mTORi Cancer-Free Malignancy (Tx Recipients) From: Geissler and Schlitt Curr Opin Transplantation Dec, 2004 Cancer development and immunosuppressive drugs

  48. Risque de cancer augmenté Risque de cancer diminué Conclusion: vers une immunosuppression anti-tumorale Azathioprine CNI Corticoïdes MMF Inhibiteurs de mTOR CNI MMF Inhibiteurs mTOR CNI MMF Corticoïdes MMF Inhibiteurs mTOR CNI Azathioprine

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