Prof. M. Belvedere Malattia di Parkinson Basi generali della malattia

1. Prof. M. Belvedere Malattia di Parkinson Basi generali della malattia

2. Malattia di Parkinson James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”: “Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”.

3. Aree cerebrali del sistemaextrapiramidale

4. Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica • Malattia neurologica degenerativa: • causa ignota • insorgenza insidiosa • decorso gradualmente progressivo • Trattamento farmacologico: sintomatico Marsden, Olanow Ann Neurol 1998

5. Criteri Diagnostici • Presenza dei segni motori cardinali: TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA + ESORDIO ASIMMETRICO • Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa) • Esclusione di sintomi ‘atipici’: instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici Hughes AJ, Brain 2002

6. Sintomi all’esordio % • tremore 50.6 • bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6 • dolore articolare 20.3 • depressione 10.9 • equilibrio ridotto 1.6 • distonie 0.7 • marcia a piccoli passi 0.6 • postura in flessione 0.2 • altro 3.5 DATABASE Centro Parkinson CTO; Antonini comunicazione personale

7. Principali anomalie biochimiche • Marcata riduzione della dopamina striatale • Al decesso perdita di dopamina > 90% • Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche • Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

8. Epidemiologia • Prevalenza • Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000 pazienti) • Incidenza • 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60 anni) • Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione • 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni • Età di insorgenza • 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni Morgante L. et al.: Neurology 1992; 42: 1901-1907

9. Mortalità nella m. di Parkinson • Ridotta aspettativa di vita • Sopravvivenza media 15-18 anni • Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza • Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici • Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi • Le cause di decesso sono: • infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture

10. Numbers of patients Follow up years Mortality Ratio Authors Levodopa Hoehn,1967 241 9.4 2.90 no Diamond, 1987 81 - 0.95 yes Yahr, 1976 597 11.8 1.46 yes Shaw, 1980 178 14.0 1.46 yes Hoehn, 1968 165 - 1.20 yes DATATOP, 1998 800 8.2 0.80 yes PDRG-UK, 2001 782 9.2 1.78 yes Mortalità nella malattia di Parkinson

11. Causa della malattia • Sconosciuta nella maggior parte dei casi • Genetica • mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina (cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante) • mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni • Ambientale • Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire con il corso della malattia

12. Loci e geni nel Parkinson familiare

13. Malattia di Parkinson Diagnosi differenziale

14. Diagnosi Differenziale • Tremore essenziale • Parkinsonismi secondari • Atrofia Multisistemica • Paralisi Sopranucleare Progressiva • Degenerazione Cortico-Basale • Malattia da corpi di Lewy • Demenze • Malattie ereditarie Hughes AJ Brain 2001

15. Schema Diagnostico Parkinsonismi

16. Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini • Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN • Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale • Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale • Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

17. Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T) • Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto • Nella PSP: Atrofia Mesencefalo • Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

18. Diagnosi Differenziale:Neuroimmagini funzionali • SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato • SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali • SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico

19. Il trasportatore della dopaminanella malattia di Parkinson PD H&Y I PD H&Y II PD H&Y IV Controllo Antonini A Neurol Sci 2002

20. Malattia di Parkinson Terapia della fase iniziale Strategie terapeutiche e farmaci disponibili

21. Trattamento della MPFarmaci più utilizzati • Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere) • Dopamino agonisti: - Apomorfina - Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pergolide - Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo • Inibitori delle MAO: selegilina • Amantadina • Anticolinergici • COMT inibitori: Entacapone

22. Amantadina • Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana. • Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica • Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).

23. Anticolinergici • Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia • Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali • Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici • L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.

24. Inibitori MAO - Selegilina • Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori • Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi • La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico • Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina

25. Selegilina, Vitamina E e ParkinsonDATATOP NEJM 1993

26. Levodopa • Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia • E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica • Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) Cotzias GC Engl J Med 1967; 276: 374-379 Nutt JG Clin Neuropharmacol 7: 35-49 Le Witt et al. Neurology: 39 Suppl 1: 45-53

27. Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

28. Inibitori COMT - Entacapone • Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore. • Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. • Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno.

29. Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa 3000 2000 L-dopa -concentration (ng/ml) L-dopa + entacapone 1000 0 -1 0 1 2 3 4 5 6 hours

30. Caratteristiche farmacocinetichedelle diverse formulazioni di L-dopa Tmax: tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica; T1/2: emivita plasmatica L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99 L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99 L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70 L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60 L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99 Inibitori della dopadecarbossilasii Benserazide 60 <2 n.d. n.d. Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d. Tmax (min) T1/2 (ore) Leg. proteine (%) Biodisponibilità (%) Farmaco

31. NON-TRATTATI LEVODOPA % dei pazienti Hoehn, 1983 Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-levodopa

32. LONG DURATION RESPONSE: • Si manifesta dopo giorni o settimane di trattamento con L-Dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco • Prevale nelle fasi iniziali di malattia • SHORT DURATION RESPONSE: • Miglioramento dei sintomi che dura minuti o ore; si manifesta dopo una singola somministrazione di L-Dopa, in fase con le concentrazioni plasmatiche del farmaco. • Prevale nelle fasi avanzate di malattia Levodopa: Farmacodinamica Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46: 231-239 Nutt JG Ann. Neurol. 39: 561-573 Zappia M et al. Neurology 1999; 52: 763-767

33. Impiego della L-dopaImportanza della singola dose per la LDR LDR % Zappia et al Neurology 2000

34. USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON • Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza. • Non arresta la progressione della malattia. • Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico. • Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica. • Sviluppo di complicanze motorie. SVANTAGGI

35. Effetto della progressione della malattia sulla finestra terapeutica della L-dopa Discinesie Discinesie Discinesie 3 2 1 on on on off off off 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti) Levodopa ( g ml) Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7

36. Discinesie e Fluttuazioni • Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967 • Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti • 1 mese 20% • 2 mesi 39% • 3 mesi 46% • 6 mesi 53% • 9 mesi 67% • 12 mesi 81% Duvoisin Neurology 1974

37. Discinesie e Fluttuazioni Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001

38. Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con levodopa • Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e discinesie • Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa • Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off • La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S, 1992

39. Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua • L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie • Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina) • Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie

40. Levodopa a rilascio modificato IPOTESI: Formulazioni di levodopa a rilascio modificato,se iniziate all’inizio, potrebbero ridurreil rischio di complicazioni motorie FIRST Study • 618 PD patients, levodopa naive: • 306 carbidopa/levodopa IR • 312 carbidopa/levodopa CR • Double-blind, randomized, parallel study • 5 years treatment • Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations Block et al, 1997.

41. Non ci sono differenze nel rischio di complicanze motorie tra levodopa standard e levodopa a rilascio modificato Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie • Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years • After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire Percent (%) Months Block et al. 1997

42. Prevenzione delle complicanze motorieEvidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Prolonged levodopa absorption Levodopa/carbidopa CR 5 Failure Levodopa/benserazide HBS 5 Failure COMT inhibition Entacapone - To be tested Tolcapone Trial interrupted To be tested MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure Levodopa + dopamine agonist Levodopa + bromocriptine 5 Effective Direct dopamine-receptor stimulation Pramipexole 2–4 Effective Ropinirole 5 Effective Cabergoline 3–5 Effective Pergolide 3 Effective Barone Neurology 2003

43. DA Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici

44. Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riducono il rischio di complicazioni motorie Danno benefici clinici simili alla levodopa Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile

45. Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia Add-on a levodopa Monoterapia prima della levodopa Terapia iniziale con benefici a lungo termine Terapia iniziale con benefici a lungo termine Neuroprotezione

46. Dopamino agonisti • Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina • Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia. • Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa • Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

47. Dopamino Agonisti: Dosi medie Ergolinici: - Bromocriptina 7,5-15 mg - Pergolide 2-3 mg - Cabergolina 3-4 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1,5-3 mg - Ropinirolo 6-12 mg

48. Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti Ergolinici: - Pergolide 1 mg - Cabergolina 1,5 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1 mg - Ropinirolo 5 mg

49. Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il rischio di complicazioni motorie MotorComplication Frequency • Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications • Increasing doses of levodopa over extended periods resultsin higher frequency of motor complications Mean DoseLevodopa Motor Complication Study Duration 5 years Dyskinesia L-Dopa vs ropinirolo Rascol, 2000 ROP: 427 mgL-DOPA: 753 mg L-DOPA: 45%ROP: 20% L-Dopa vs cabergolina Rinne, 1998 5 years CAB: 432 mg L-DOPA: 784 mg L-DOPA: 34% CAB: 22% Dyskinesia orMotor Fluctuation L-Dopa vs pramipexolo PSG, 2000 2 years PPX: 264 mgL-DOPA: 509 mg Dyskinesia orMotor fluctuation L-DOPA: 51% PPX: 28%

50. Cabergolina: Studio a 5 anni Rischio di sviluppare complicanze motorie Bracco et al Drugs 2004